SALES DE 3,7-DIAMINO-10H-FENOTIAZINA Y SU USO.

Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula y sales,

solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la que: cada uno de R 1 y R 9 se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R 3NA y R 3NB se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R 7NA y R 7NB se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de HX 1 y HX 2 es independientemente un ácido prótico

SOLICITUD RELACIONADA [0001] Esta solicitud está relacionada con la solicitud de patente de Estados Unidos número 60/786.690 presentada el 29 de marzo de 2006; cuyo contenido se incorpora a este documento por referencia en su totalidad. CAMPO TÉCNICO [0002] Esta invención se refiere generalmente al campo de los compuestos de fenotiazina, y más particularmente a ciertos compuestos de fenotiazina reducidos de manera estable, específicamente a ciertos compuestos de 3,7-diamino-10H-fenotiazina (DAPTZ), por ejemplo, bis(cloruro de hidrógeno) de N,N,N',N'-tetrametil-10Hfenotiazina-3,7-diamina y bis(yoduro de hidrógeno) de N,N,N',N'-tetrametil-10Hfenotiazina-3,7-diamina. Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías tales como enfermedad de Alzheimer, y también como profármacos de los fármacos de tioninio oxidados correspondientes (por ejemplo, cloruro de metiltioninio, MTC). ANTECEDENTES [0003] En este documento se citan varias patentes y publicaciones con el fin de describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención. Cada una de estas referencias se incorpora a este documento por referencia en su totalidad en la presente divulgación en la misma medida que si se indicara específica e individualmente cada referencia individual que está incorporada por referencia. [0004] En toda esta memoria descriptiva, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprenden" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de número enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de número enteros o etapas. [0005] Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares. [0006] Los intervalos se expresan frecuentemente en este documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular.

Cuando se expresa un intervalo tal, otra realización incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del "aproximadamente" antecedente se entenderá que el valor particular forma otra realización. [0007] Las afecciones de demencia se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteináceas tales como placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de los pacientes afectados. El aspecto de estas lesiones está ampliamente relacionado con degeneración neurofibrilar patológica y atrofia cerebral, además de con deficiencia cognitiva (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B. y col., 2000, Am. J. Patol., vol. 157, nº 2, pág. 623-636). El cloruro de metiltioninio (MTC) y otras diaminofenotiazinas se han descrito como inhibidores de la agregación de proteínas en tales enfermedades, es decir, enfermedades en las que las proteínas se agregan patológicamente (véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/30766 y WO 02/055720). [0008] El cloruro de metiltioninio (MTC) se usa actualmente para tratar la metahemoglobinemia (una afección que se produce cuando la sangre no puede administrar oxígeno cuando se necesita en el cuerpo). El MTC también se usa como colorante médico (por ejemplo, para teñir ciertas partes del cuerpo antes o durante la cirugía); un diagnóstico (por ejemplo, como colorante indicador para detectar ciertos compuestos presentes en la orina); un antiséptico urinario débil; un estimulante para las superficies mucosas; un tratamiento y preventivo para cálculos renales; y en el diagnóstico y el tratamiento de melanoma. [0009] El MTC se ha usado para tratar malaria tanto individualmente (véase, por ejemplo, Guttmann, P. y Ehrlich, P., 1891, "Über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria", Berl. Klin. Woschenr., vol. 28, pág. 953-956) o en combinación con cloroquina (véanse, por ejemplo, Schirmer, H., y col., 2003, "Methylene blue as an antimalarial agent", Redox Report, vol. 8, pág. 272-275; Rengelshausen, J., y col., 2004, "Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria", European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 60, pág. 709-715). La malaria en seres humanos está producida por una de cuatro especies de protozoos del género Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale o P. malariae. Todas las especies se transmiten por la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado. Ocasionalmente, la transmisión se produce por la transfusión de sangre, el trasplante de órganos, compartir agujas o congénitamente de la madre al feto. La malaria produce 300-500 millones de infecciones en todo el mundo y aproximadamente 1 millón de muertes anualmente. Sin embargo, la resistencia al fármaco es un asunto importante y es mayor para P. falciparum, la especie que se encuentra en la mayoría de todas las muertes relacionadas con la malaria. Los fármacos o combinaciones de fármacos que actualmente se recomiendan para la profilaxis de la malaria incluyen cloroquina/clorhidrato de proguanilo, mefloquina, doxiciclina y primaquina. [0010] El MTC (con el nombre Virostat®, de Bioenvision Inc., Nueva York) ha mostrado una potente actividad viricida in vitro. Específicamente, Virostat® es eficaz contra virus tales como VIH y el virus del Nilo Occidental en pruebas de laboratorio. El virus del Nilo Occidental (VNO) es una enfermedad potencialmente grave que afecta al sistema nervioso central. La gran mayoría de las personas infectadas mostrarán síntomas no visibles o síntomas similares a una gripe leve tales como fiebre y cefalea. Aproximadamente uno de 150 desarrollará síntomas graves que incluyen temblores, convulsiones, debilidad muscular, pérdida de visión, insensibilidad, parálisis o coma. Generalmente, el VNO se propaga por la picadura de un mosquito infectado, pero también puede propagarse por transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, lactancia materna o durante el embarazo de la madre al niño. [0011] Virostat® también se usa actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de hepatitis C crónica. La hepatitis C es una infección vírica del hígado. El virus, VHC, es una causa principal de hepatitis aguda y enfermedad hepática crónica que incluye cirrosis y cáncer de hígado. El VHC se propaga principalmente por el contacto directo con sangre humana. La causa principal de infección por VHC en todo el mundo son el uso de trasfusiones de sangre sin analizar y la reutilización de agujas y jeringuillas que no han sido adecuadamente esterilizadas. La Organización Mundial de la Salud ha declarado la hepatitis C un problema de salud global, con aproximadamente el 3% de la población mundial infectada por VHC, y varía considerablemente según la región. La prevalencia en los EE.UU. se estima en el 1,3%

o aproximadamente 3,5 millones de personas. Egipto tiene una población de aproximadamente 62 millones y contiene la mayor prevalencia de hepatitis C en el mundo, estimada en más del 20% de las personas del país, aproximadamente 62 millones de personas. [0012] El MTC, cuando se combina con luz, puede prevenir la replicación de ácido nucleico (ADN o ARN). El plasma, las plaquetas y los glóbulos rojos no contienen ADN o ARN nuclear. Si el MTC se introduce en los componentes sanguíneos, cruza las paredes de las células bacterianas o membrana vírica, por lo que se mueve en el interior de la estructura del ácido nucleico. Si se activa con luz, el compuesto se une entonces al ácido nucleico del patógeno vírico o bacteriano, previniendo la replicación del ADN o ARN. Debido a que el MTC puede inactivar patógenos, tiene la posibilidad de reducir el riesgo de transmisión de patógenos que quedarían sin detectar por las pruebas. [0013] Las formulaciones orales y parenterales de MTC están comercialmente disponibles en los Estados Unidos, normalmente con el nombre Urolene Blue®. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0014] Un aspecto de la invención se refiere a ciertos compuestos, específicamente ciertos compuestos de 3,7-diamino-10H-fenotiazina (DAPTZ), como se describen en este documento. [0015] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de DAPTZ como se describe en este documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente...

1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

**(Ver fórmula)**

en la que: cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de HX1 y HX2 es independientemente un ácido prótico.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me o -Et.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 y R9 son iguales.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R9 es independientemente -H.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

25 cada uno de R3NA y R3NB y cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me, -Et, nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 o -CF3.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3NA y R3NB son iguales y/o R7NA y R7NB son iguales.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con la

condición de que: al menos uno de R3NA y R3NB y R7NA y R7NB sea distinto de -Et.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con la

condición de que: si: cada uno de R1 y R9 es -H; entonces: R3NA y R3NB y R7NA y R7NB no son cada uno -Et.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) se selecciona independientemente de: -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) y N(CH2CH=CH2)2.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales y se seleccionan de: -NMe2 y -NEt2.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 8 y 9, en el que los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8 a 9, con la condición de que: cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7HB) sea distinto de -NEt2.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8 a 9, en el que los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales y se seleccionan de: -NMe2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) y -N(CH2CH=CH2)2.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3AB) y -N(R7NA)(R7NB) es: -NMe2.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que cada uno de HX1 y HX2 es independientemente un ácido monoprótico.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que cada uno de HX1 y HX2 es independientemente un hidrácido.

5 17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que HX1 y HX2 son cada uno HCl.

18. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que HX1 y HX2 son cada uno HBr.

19. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

20. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

21. Un compuesto según la reivindicación 1, de la siguiente fórmula:

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en forma sustancialmente purificada.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 11C.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

25. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal por terapia.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una tauopatía.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una tauopatía neurodegenerativa.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer.

31. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de: cáncer de piel o melanoma; un estado de enfermedad bacteriana o protozoica; un estado de enfermedad vírica que puede ser opcionalmente: hepatitis C, VIH o virus del Nilo Occidental; malaria.

32. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas.

33. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de una tauopatía.

34. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de una tauopatía neurodegenerativa.

35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer.

36. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de cáncer de piel o melanoma; un estado de enfermedad bacteriana o protozoica; un estado de enfermedad vírica que puede opcionalmente ser: hepatitis C, VIH o virus del Nilo Occidental; malaria.

37. Un procedimiento para invertir y/o inhibir la agregación de una proteína que comprende poner en contacto la proteína in vitro con una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

38. Un procedimiento para inactivar un patógeno en una muestra que

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

comprende las etapas de introducir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la muestra, y luego exponer la muestra a la luz.