Derivados de amidina y sus aplicaciones como medicamento.

Compuesto de fórmula general (I) o su sal

en forma racémica,

de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas en la que :

R1, R2, R4, R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH,un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico ;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR10 ;

R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico ;

W representa un átomo de azufre ;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical alquilolineal o ramificado, sustituido o no que cuando está sustituido lleva una función química tal como ácido carboxílico,amina, alcohol, guanidina, amidina, tiol, tioéter, tioéster, alcoxi, heterocíclico o carboxamida ;

R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, arilalquilo, bisarilalquilo, un radical heterocíclico, unradical heterocíclico alquilo o un grupo -COR10;

entendiéndose que :**Fórmula**

significa **Fórmula**

Derivados de amidina y sus aplicaciones como medicamento.

La presente invención tiene por objeto derivados de amidina que presentan una actividad inhibidora de las calpaínas y/o una actividad de captura de las especies reactivas del oxígeno (ROS del inglés "reactive oxygen species") . La invención también se refiere a sus métodos de preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y sus utilizaciones para fines terapéuticos, en particular como inhibidores de calpaínas y/o capturadores de especies reactivas del oxígeno de forma selectiva o no.

Teniendo en cuenta el papel potencial de las calpaínas y de las ROS en fisiopatología, los nuevos derivados según la invención pueden producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en las que estas enzimas y/o especies de radicales están implicadas, y principalmente:

• las enfermedades inflamatorias e inmunológicas como por ejemplo la artritis reumatoide, las pancreatitis, la esclerosis en placas y las inflamaciones del sistema gastrointestinal (por ejemplo la colitis ulcerativa o no, la enfermedad de Crohn) ,

• las enfermedades cardiovasculares y/o cerebrovasculares que comprenden por ejemplo hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágico, isquemias así como trastornos unidos a la agregación plaquetaria,

• los trastornos del sistema nervioso central o periférico como por ejemplo las enfermedades neurodegenerativas entre las que se pueden citar principalmente los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, la hemorragia subaracnoide, la epilepsia, el envejecimiento, las demencias seniles, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y las neuropatías periféricas,

• la caquexia,

• la sarcopenia,

• la pérdida de audición, en particular la pérdida de audición provocada por la presbiacusia, por un traumatismo acústico, o por la administración de un medicamento tal como natibióticos como por ejemplo la gentamicina, los agentes anticancerígenos como por ejemplo el cisplatino, los agentes anti-inflamatorios no esteroideos como por ejemplo los derivados del ácido salicílico o el ibuprofeno. los diuréticos tal como por ejemplo la furosemida, los agentes anti-ulcerosos tal como por ejemplo la cimetidina o el omeprazol, los agentes anticonvulsionantes tal como por ejemplo la carbamazepina o el ácido valproico,

• la osteoporosis,

• las distrofias musculares, como por ejemplo en particular la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker, la distrofia muscular miotónica o enfermedad de Steiner, la distrofia muscular congénita, la distrofia muscular de cinturas y la distrofia muscular facio-escápulo-humeral,

• las enfermedades proliferativas no cancerígenas como por ejemplo la ateroesclerosis o la reestenosis,

• la catarata,

• los trasplantes de órganos,

• las enfermedades auto-inmunes o virales como por ejemplo el lupus, el sida, las infecciones parasitarias o virales, la diabetes y sus complicaciones,

• el cáncer y las enfermedades proliferativas cancerígenas,

• cualquier patología caracterizada por una producción excesiva de las ROS y/o una activación de las calpaínas.

Todas estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants) , 1-52) así como la implicación de las calpaínas (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419 ; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82) . A modo de ejemplo, las lesiones cerebrales asociadas al infarto cerebral o al traumatismo craneal experimental se reducen con agentes antioxidantes (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350 ; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952 ; J Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904) así como con inhibidotes de calpaínas (Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93, 3428-33 ; Stroke, (1998) 29, 152-158 ; Stroke (1994) 25, 2265-2270) .

Con el fin de responder a las exigencias de los industriales, se ha hecho necesario encontrar otros compuestos que tengan una actividad inhibidora de las calpaínas y/o una actividad de captura de las formas reactivas del oxígeno.

Así, el problema que la invención se propone resolver es proporcionar nuevos compuestos que tengan una actividad inhibidora de las calpaínas y/o una actividad de captura de las formas reactivas del oxígeno.

De manera inesperada, los inventores han puesto en evidencia que los compuestos de fórmula general (I) descritos a continuación o sus sales, en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas presentan una actividad inhibidora de las calpaínas y/o una actividad de captura de las formas reactivas del oxígeno.

La invención tiene la ventaja de poder llevarse a cabo en cualquier industria, particularmente la industria farmacéutica, veterinaria, cosmética, alimentaria, así como en el campo de la agricultura.

Los compuestos según la invención o sus sales presentan una solubilidad aumentada en los medios biológicos, en particular en los medios acuosos.

De la lectura de la descripción y de los ejemplos siguientes, que se ofrecen de manera meramente ilustrativa y no limitativa, se deducirán con claridad otras ventajas y características de la invención.

La presente invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de fórmula general (I) o su sal,

en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas en la que : R1, R2, R4, R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR10 ; 20 R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico ; W representa un átomo de azufre ; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical alquilo lineal o ramificado, sustituido o no que cuando está sustituido lleva una función química tal como ácido carboxílico, 25 amina, alcohol, guanidina, amidina, tiol, tioéter, tioéster, alcoxi, heterocíclico o carboxamida ; R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, arilalquilo, bisarilalquilo, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico alquilo o un grupo -COR10; entendiéndose que :

De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R1 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R2 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R3 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R4 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R5 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R6 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R7 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R8 que es un radical isobutilo. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R9 que es un átomo de hidrógeno. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R9 que es un radical acetilo. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R9 que es un radical metilo. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R9 que es un radical bencilo. De preferencia el compuesto según la invención posee un radical R9 que es un radical naftilmetilo. Por alquilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta de 1 a 12

átomos de carbono, y de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, incluso más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Se entiende, en... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) o su sal

en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas en la que :

R1, R2, R4, R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR10 ; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico ; W representa un átomo de azufre ;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical alquilo

lineal o ramificado, sustituido o no que cuando está sustituido lleva una función química tal como ácido carboxílico, amina, alcohol, guanidina, amidina, tiol, tioéter, tioéster, alcoxi, heterocíclico o carboxamida ; R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, arilalquilo, bisarilalquilo, un radical heterocíclico, un

radical heterocíclico alquilo o un grupo -COR10; entendiéndose que :

significa

20 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R1 es un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R2 es un átomo de hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R3 es un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R4 es un átomo de hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R5 es un átomo de hidrógeno.

25 7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R6 es un átomo de hidrógeno.

8. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R7 es un átomo de hidrógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R8 es un radical isobutilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R9 es un átomo de hidrógeno.

11. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R9 es un radical acetilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R9 es un radical metilo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R9 es un radical bencilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R9 es un radical naftilmetilo.

15. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se elige entre los compuestos 5 siguientes o sus sales : N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N1-[ (3S) -2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida ; N1-[ (3S) -2- (benciloxi) tetrahidrofuran-3-il]-N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucinamida ;

N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N1-[ (3S) -2- (2-naftilmetoxi) tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida ; acetato de (3S) -3- ({N-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucil}amino) tetrahidrofuran-2-ilo ;

N1-[ (3S) -2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucinamida.

16. compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa.

17. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa

para el tratamiento de patologías caracterizadas por una producción excesiva de ROS y/o una activación de las 15 calpaínas.

18. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa para tratar las enfermedades y los trastornos elegidos entre las enfermedades inflamatorias o inmunológicas, las enfermedades cardio-vasculares, las enfermedades cerebro-vasculares, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la caquexia, la sarcopenia, la pérdida de audición, la osteoporosis, las distrofias musculares, las

enfermedades proliferativas cancerígenas o no, las cataratas, las reacciones de rechazo después de trasplantes de órganos, las enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, o el cáncer.

19. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa para tratar la pérdida de audición, en particular la pérdida de audición provocada por la presbiacusia, por un traumatismo acústico, o por la administración de un médicamente tal como los antibióticos, los agentes

anticancerígenos, los agentes anti-inflamatorios no esteroideos, los diuréticos, los agentes anti-ulcerosos, los agentes anticonvulsionantes.

20. según una de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa para tratar las distrofias musculares, en particular la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker, la distrofia muscular miotónica o enfermedad de Steiner, la distrofia muscular congénita, la distrofia muscular de la cintura y la

distrofia muscular facio-escapulo-humeral.

21. Medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales.

22. Como medicamento, los compuestos de fórmula general (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 15 o o sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula general (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 15, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

24. Compuesto o su sal elegido entre los siguientes compuestos:

10H-fenotiazin-2-carbimidotioato de metilo; N1-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N1-[ (3S) -2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida ;

N1-[ (3S) -2- (benciloxi) tetrahidrofuran-3-il]-N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucinamida ; N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N1-