Ligandos para moléculas tau agregadas.

Un método para marcar filamentos helicoides apareados (PHF), comprendiendo el método poner en contacto los PHF con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado,

en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

-R- se selecciona independientemente entre:**Fórmula**

en la que (T) indica el punto de unión a -T;

y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

-Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-; -NR1C(O)-;

- N≥N-;

- CH≥CH-;

- CR1≥CH-; -CH≥CR1-;

- CR1≥CR1-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;

-P se selecciona independientemente entre:**Fórmula**

donde el asterisco indica el punto de unión;

-T se selecciona independientemente entre:**Fórmula**

donde el asterisco indica el punto de unión;

y X es independientemente N o CH;

-W1 es independientemente -H o -WA;

-W2 es independientemente -H o -WA;

-W3 es independientemente -H o -WA;

-W4 es independientemente -H o -WA;

-W5 es independientemente -H o -WA;

-W6 es independientemente -H o -WA;

donde -WA se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -WA1, -O-WA1,

-NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2;~

y -WA1 se selecciona independientemente entre:

alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

-CF3.

Ligandos para moléculas tau agregadas Campo técnico

La presente invención se refriere en líneas generales a materiales, métodos y modelos respecto al mareaje y detección de ovillos neurofibrilares. Además, se refiere a ligandos adecuados para estadificación neuropatológica y su uso en el diagnóstico, pronóstico o tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer (AD).

Antecedentes

Se citan varias patentes y publicaciones en este documento para describir más completamente y desvelar la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.

En toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, salvo que el contexto los requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implicarán la inclusión de un entero o etapa indicado o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, referencias a "un vehículo farmacéutico" incluyen mezclas de dos o más de estos vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan a menudo en este documento como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Asimismo, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Esta descripción incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información proporcionada en este documento es técnica previa o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación específica o implícitamente referenciada es técnica previa.

Las afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer (AD) se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteicas tales como placas (5- amiloides y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y atrofia cerebral; así como con alteración cognitiva (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2).

En AD, tanto las placas neuríticas como los NFT contienen filamentos helicoides apareados (PHF), de los cuales un constituyente principal es la proteína asociada a microtúbulos tau (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1988). Las placas también contienen fibrillas (i-amiloides extracelulares derivadas del procesamiento anormal de proteína precursora amiloide (APP) (véase, por ejemplo, Kang et al., 1987). Un artículo de Wischik et al. (en Neurobiology of Alzheimers Disease) analiza en detalle el papel putativo de la proteína tau en la patogénesis de demencias neurodegenerativas. La pérdida de la forma normal de tau, la acumulación de PHF patológicas, y la pérdida de sinapsis en la corteza media-frontal se correlaciona todo con la alteración cognitiva asociada. Además, la pérdida de sinapsis y la pérdida de células piramidales ambas se correlacionan con medidas morfométricas de patología neurofibrilar tau-reactiva, que discurren paralelas, a un nivel molecular, a una redistribución casi total de la combinación de proteína tau desde una forma soluble en una forma polimerizada (es decir, PHF) en enfermedad de Alzheimer.

Tau existe en ¡soformas de corte y ayuste alternativo, que contienen tres o cuatro copias de una secuencia repetida correspondiente al dominio de unión a microtúbulos (véase, por ejemplo, Goedert, M., et al., 1989; y Goedert, M., et al., 1989). Tau en PHF se procesa proteolítlcamente en un dominio central (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1988; Wischik et al., 1988; Novak, M., et al., 1993) que está compuesto por una versión con desplazamiento de fase del dominio repetido; solamente tres repeticiones están implicadas en la interacción estable tau-tau (véase, por ejemplo, Jakes, FL, et al., 1991). Una vez formados, los agregados de tau tipo PHF actúan como semillas para la captura adicional y proporcionan un molde para el procesamiento proteolítico de proteína tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996).

El desplazamiento de fase que se observa en el dominio repetido de tau incorporada en PHF sugiere que el dominio repetido experimenta un cambio conformacional inducido durante su incorporación en el filamento. Durante la aparición de AD, se prevé que este cambio conformacional podría iniciarse mediante la unión de tau a un sustrato patológico, tal como proteínas de membrana dañadas o mutadas (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease").

En el curso de su formación y acumulación, los PHF primero se ensamblan para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente a partir de oligómeros previos de tau que se vuelven truncados antes de, o en el curso de, el ensamblaje de PHF (véase, por ejemplo, Mena, R., et al., 1995; Mena, R., et al., 1996). Estos filamentos después continúan formando NFT intracelulares clásicos. En esta fase, los PHF consisten en un núcleo de tau truncada y un recubrimiento externo difuso que contiene tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996). El proceso de ensamblaje es exponencial, consumiendo la combinación celular de tau funcional normal y la inducción de síntesis de nueva tau para compensa el déficit (véase, por ejemplo Lai, R. Y. K., et al., 1995). Finalmente, la alteración funcional de la neurona progresa hasta el punto de muerte celular, dejando detrás un NFT extracelular. La muerte celular está altamente correlacionada con la cantidad de NFT extracelulares (véase, por ejemplo, Wischik et al., en Neurobiology of Alzheimers Disease). Según se extruyen los ovillos al espacio extracelular, hay pérdida progresiva del recubrimiento externo difuso de la neurona con pérdida correspondiente de inmuno-reactividad a tau N-terminal, pero conservación de inmuno-reactividad a tau asociada con el núcleo de PHF (véase, por ejemplo, Bondareff, W. et al., 1994).

Las mediciones de tau y péptidos p-amiloides, en muestras de CSF de punción lumbar, se han combinado para agregar valor en el diagnóstico de AD (véase, por ejemplo, Galasko et al. (1998); Hulstaert et al. (1999); Andreasen et al. (21)) y para discriminar entre AD y controles, y entre AD y otras demencias degenerativas (Hampel et al. (24)). La validación de estos ensayos, sin embargo, con casos confirmados neuropatológicamente y casos en diferentes fases de desarrollo ha estado limitada hasta ahora (Clark et al. (23); Grossmann, et al. (25); Engelborghs et al. (28)). Aunque dichos ensayos y otros (Wischik et al. (21); Carretero et al. (1995)) puede proporcionar datos de soporte hacia un diagnóstico, la punción lumbar es más invasiva que los enfoques basados en medicina nuclear, y porta un riesgo mayor (véase, por ejemplo, Villareal, D.T. etal. (1998); Marín, D.B. etal. (1998); y Kuller, L.H. et al. (1998)). Se ha desarrollado también diagnóstico EEG-neurológico (véase, por ejemplo, Vargha- Khadem, F. et al. (1997); Willingham, D.B. (1997); Lakmache, Y. et al. (1995); y Hodges, J.R. etal. (1999)), pero a este respecto sigue existiendo la necesidad de instrumentación barata que pueda usarse en el punto de contacto clínico.

En el desarrollo de un tratamiento dirigido específicamente a prevenir la degeneración neurofibrilar del tipo Alzheimer, existe una necesidad crítica de desarrollar, en paralelo, medios no invasivos para seleccionar pacientes para tratamiento, y para controlar su respuesta al tratamiento, de acuerdo con una definición definida y reproducible de progresión de la enfermedad.

El documento WO 2/75318 describe ligandos para el filamento helicoide apareado agregado (PHF). Los ligandos pueden usarse para marcar tau agregada, y particularmente tau agregada extracelular presente en ovillos neurofibrilares.

Las estructuras presentadas incluyen las de los compuestos benzotiazol sulfonado que se muestran a continuación:

El documento CH 542 266 desvela compuestos benzotiazol para su uso en la industria textil. Un compuesto desvelado es la estructura benzotiazol que se muestra a continuación (identificado como el compuesto 73):

El documento WO 1/1854 desvela... [Seguir leyendo]

1. Un método para marcar filamentos helicoides apareados (PHF), comprendiendo el método poner en contacto los PHF con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

en la que

y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

-Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-; -NR1C(O)-;

- N=N-;

- CH=CH-;

- CR1=CH-; -CH=CR1-;

- CR1=CR1-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir; -P se selecciona independientemente entre:

donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:

donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N o CH;

-W1 es independientemente -H o -WA;

-W2 es independientemente -H o -WA;

-W3 es independientemente -H o -WA;

-W4 es independientemente -H o -WA;

-W5 es independientemente -H o -WA;

-W6 es independientemente -H o -WA;

donde -WA se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -WA1, -O-WA1,

-NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre:

alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

-CF3;

-CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2;

-G1 es independientemente -H o -GA;

-G2 es independientemente -H o -GA;

donde -GA se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- cf3, -ocf3,

- OH, -OR2;

- [-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;

-G3 es independientemente -H o -GB;

-G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I,

-CF3, -ocf3,

-OH.-OR2;

-[-GH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;

en donde:

- P1 es independientemente -H o -PA;

- P2 es independientemente -H o -PB;

- P3 es independientemente -H o -Pc;

- P4 es independientemente -H o -PB;

- P5 es independientemente -H o -PA;

y en donde:

cada -PA, cada -PB y cada -Pc es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- F¡2,

- cf3, -ocf3,

- OH, -L1-OH,

- OR2, -L1-OR2, -O-L'-OR2,

- SH, -SR2,

-CN,

-N2,

- NH2, -NHR2, -nr22, -nr3r4,

- NHOH,

- L1-NH2 -L1-NHR2, -L1-NR22j -l1-nr3r4,

- o-l1-nh2, -o-l1-nhr2, -o-l1-nr22, -o-l1-nr3r4,

- C(=)H,-C(=)OR2,

- C(=)R ,

- C(=)NH2, -C(=)NHR2, -C(=)NR22j -C(=)NR3R4,

- NHC(=)R2, -NR2C(=)R2,

- C(=)NHR2, -C(=)NR2R2,

- NHC(=)OR2, -NR2C(=)R2,

- OC(=)NH2, -OC(=)NHR2, -C(=)NR22j -C(=)NR3R4,

- CU)r2,

- NHC(=)NH2, -NHC(=)NHR2,

- NHC(=)NR22, -NHC(=)NR3R4,

- NR2C(=)NH2, -NR 2C(=)NHR 2

- NR2C(=)NR22, =NR2C(=1NR3R4,

- NHS(=)2R2, -NR2S(=)2R2,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHR2, -S(=)2NR22j -S(=)2NR3R4,

- S(=)R2, -S(=)2R2, -S(=)2R2 o-S(=)2OR2

en donde:

cada -L1- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;

en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S;

cada -R2 es independientemente:

rA1 _pA2 _pA3

la-rA4, -la-ra

pA4 pA5 pA6 pA7 p A8

-LA-RA6, -La-RaV o -Lá-RA8;

en donde:

cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;

cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;

cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;

cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;

cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático;

cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-1;

cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-1;

cada -La- es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;

y en donde:

cada -RA4, -Rab, -Rab, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2, y

cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA- está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -

RB2,

en donde:

cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- cf3, -ocf3,

- OH, -Lc-OH, --Lc-OH,

- RC1, -Lc-ORc1, --Lc-ORc1,

-SH, -SRC1,

-CN,

-NO2,

- NH2, -NHRC1, -NRc12, -nrC2rC3,

- Lc-NH2, -LC-NHRC1, -Lc-NRc12 o -LC-NRC2RC3,

- -Lc-NH2, --Lc-NHRc1, --Lc-NRc12 -o-lc-nrC2rC3,

- C(=)OH,-C(=)RC1,

-C(-)Rb\

- C(=)RC1,

- C(=)NH2, -C(=)NHRC1, -C(=)NRc12, -C(=)NRC2RC3,

- NHC(=)RC1, -NRc1C(=)Rc ,

- NHS(=)2RC1, -NRC1S(=)2RC1,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHRc , -S(=)2NRC12, -S(=)2NRC2RC3, o

- S(=)2RC1;

en donde:

cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -Lc- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y

en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S, y sales, hidratos y solvatos farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -R- se selecciona independientemente entre:

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2

en el que al menos uno de -G1 y -G2 es independientemente -GA y/o en el que al menos uno de -G3 y G4 es independientemente -GB;

- en el que:

-Ga preferiblemente se selecciona independientemente entre

- F,

- CF3, -ocf3,

- OH, -OR2,

más preferiblemente se selecciona independientemente entre -OH y -OR2; y -GB preferiblemente se selecciona independientemente entre:

-F,

- CF3, -ocf3,

- OH, -OR2, en donde -OR2 preferiblemente es independientemente -OCH2CH2N(Me)2, y

- [-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que -G1, -G2, G3 y -G4, son cada uno independientemente -H.

5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-;

- N=N-;

- CH=CH-;

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -P es independientemente:

P1

P2 P3

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6

en el que al menos uno de -P1 y -P5 es independientemente -PA y/o en el que al menos uno de -P2 y -P4 es independientemente -PB y/o en el que -P3 es independientemente -Pc; en el que:

-PA preferiblemente se selecciona independientemente entre:

- CF3, -ocf3,

- N2!

- NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4;

-PB preferiblemente se selecciona independientemente entre: -F,

- CF3, -OCF3,

- N2,

- NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4;y

-Pc preferiblemente se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -ocf3,

- OH, -OR2,

- NO2,

- NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,

- NHOH,

- C(=)R2,

- NHC(=)R2.

8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de -P1, -P2, - P3, -P4 y -P5 no es -H.

9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -P se selecciona independientemente entre:

1. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que -P1, -P2, -P3 y -P4 son cada uno independientemente -H.

11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -T es independientemente:

S

} *

N

o en el que -T es independientemente:

en la que X es independientemente N o CH; o en donde -T es independientemente:

W3

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que al menos uno de -W1, -W2, -W3, -W4, -W5 y -W6 es independientemente -H.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 en el que -W4 es independientemente -WA

y/o en el que -W1 es independientemente -WA, y/o en el que -W2 es independientemente -WA y/o en el que -W3 es independientemente -WA; en donde:

- WA preferiblemente se selecciona independientemente entre -OH, -WA1 y --WA1, en donde -WA1 preferiblemente es independientemente -Me.

14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto tiene un peso molecular de 5 o inferior;

y/o en el que el compuesto tiene un miLog P de 2, a 5,; y/o en el que el compuesto tiene un Log D de 2, a 5,;

y/o en el que el compuesto tiene un área superficial topológica polar de 9 Á2 o inferior; y/o en el que el compuesto tiene 3 o menos donantes de enlace hidrógeno.

15. Un método para marcar tau agregada que comprende poner en contacto las moléculas de tau agregada.con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado, en el que el compuesto es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un compuesto de fórmula:

en la que

y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

- Q- se selecciona independientemente entre:

- N=N-;

- CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; -CR1=CR1-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;

- P se selecciona independientemente entre:

donde el asterisco indica el punto de unión;

y X es independientemente CH;

- W1 es independientemente -WA;

- W2 es independientemente -H o -WA;

- W3 es independientemente -H o -WA;

- W4 es independientemente -H o -WA;

- W5 es independientemente -H o -WA;

- W6 es independientemente -H o -WA;

con la condición de que al menos uno de -W4, -W5 y -W6 sea -WA, donde -WA se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- OH, -WA1, -O-WA1,

- NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2;

y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

- CF3,

- CH2CH2OH, y

- CH2CH2N(Me)2;

- G1 es independientemente -H o -GA;

- G2 es independientemente -H o -GA;

donde -GA se selecciona independientemente entre:

- cf3, -ocf3,

- OH, -OR2;

- [-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;

- G3 es independientemente -H o -GB;

- G4 es independientemente -H o -GB

donde -GB se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3j

- OH, -OR2;

- [-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;

en donde:

- P1 es independientemente -H o -PA;

- P2 es independientemente -H o -PB;

- P3 es independientemente -H o -Pc;

- P4 es independientemente -H o -PB;

- P5 es independientemente -H o -PA;

y en donde:

cada -PA, cada -PB y cada -Pc es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- R2,

- cf3, -ocf3,

-OH, -L1-OH,

- OR2, -L1-OR2, --L1-OR2,

- SH, -SR2,

-CN,

-N2,

- NH2, -NHR2, -nr22, -nr3r4,

- NHOH,

- L1-NH2, -L1-NHR2, -l1-nr22, -l1-nr3r4,

- o-l1-nh2, -o-l1-nhr2, -o-l1-nr22, -o-l1-nr3r4,

- C(=)OH,-C(=)OR2,

- OC(=)R ,

- C(=)NH2, -C(=)NHR2, -C(=)NR22, -C(=)NR3R4,

- NHC(=)R2, -NR2C(=)R2,

- C(=)NHOR2, -C(=)NR2R2,

- NHC(=)OR2, -NR2C(=)R2,

- OC(=)NH2, -OC(=)NHR2, -C(=)NR22, -OC(=)NR3R4,

- C(=)R2,

- NHC(=)NH2, -NHC(=)NHR2,

- NHC(=)NR22, -NHC(=)NR3R4,

- NR2C(=)NH2, -NR2C(=)NHR2,

- NR2C(=)NR22, -NR2C(=)NR3R4,

- NHS(=)2R2, -NR2S(=)2R2,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHR2, -S(=)2NR22, -S(=12NR3R4,

- S(=)R2, -S(=)2R2, -S(=)2R2 o -S(=)2R2

en donde:

cada -L1- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;

en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:

- RA1, -RA2, -RA3 -RA4, -Ras, -Rab, -RA7, -Ra®.

- LA-RA4, -La-Ra, -La-RA6, -La-RA7, o -La-Ra8;

,A.

en donde:

cada-RA1 es independientemente alquilo Ci-e alifático saturado;

cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;

cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;

cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;

cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;

cada -Ras es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático;

cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-1;

cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-1;

cada -l_A- es independientemente alquileno C1.3 alifático saturado;

y en donde:

cada -RA4, -RA5, -Ras, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2, y

cada -RA1, -RA2, -Ras y -LA- está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2,

en donde:

cada-RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OHl-Lc-OH, --Lc-OH,

-ORfc1, -Lc-ORc1, --Lc-ORc1,

-SH, -SRC1,

-CN,

- N2,

- NH2, -NHRC1, -NRc12, -nrC2rC3,

- Lc-NH2, -LC-NHRC1, -Lc-NRc12 o -LC-NRC2RC3,

- o-lc-nh2, -o-lc-nhrc1, -o-lc-nrc12, -o-lg-nrC2rC3,

- C(=)OH, -C(=)ORc1,

- OC(=)Rc1,

- C(=)RC1,

- C(=)NH2, -C(=)NHRc1, -C(=)NRc12, -C(=)NRC2RC3,

- NHC(=)RC1, -NRc1C(=)Rc ,

- NHS(=)2Rc1, -NRC1S(=)2R ,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHRcí, -S(=)2NRc12, -S(=)2NRC2RC3, o

- S(=)2RC1;

en donde:

cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -Lc- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3, -Rc un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,

R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman

y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto:

(a) P-2 a P-15; y

(b) donde -T es:

-R- es:

y -P es:

y -W4 es -H, -Q- es -CH=CH-, -G1, -G2, -G3 y -G4 son todos -H, y

(i) -P1, -P2, -P4 y -P5 son todos -H, y -P3 es -RA1; o

(ii) uno de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 es -RA7, y los demás de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 son -H.

17. Un compuesto de fórmula: en la que

T'R-°'P

y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

- Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-; -NR1C(O)-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir; -P se selecciona independientemente entre:

donde el asterisco indica el punto de unión;

y X es independientemente CH;

-W1 es independientemente -WA;

-W2 es independientemente -H o -WA;

-W3 es independientemente -H o -WA;

donde -WA se selecciona independientemente entre:

-Nhk -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

- CF3,

- CH2CH2OH, y

- CH2CH2N(Me)2;

-G1 es independientemente -H o -GA;

-G2 es independientemente -H o -GA;

donde -GA se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH, -OR2;

- [O-CH2CN2]n-RB1, donde n es de 2 a 6;

-G3 es independientemente -H o -GB;

-G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH, -OR2;

- [O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;

en donde:

- P1 es independientemente -H o -PA;

- P2 es independientemente -H o -PB;

- P3 es independientemente -H o -PC;

- P4 es independientemente -H o -PB;

- P5 es independientemente -H o -PA;

y en donde:

cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- R2,

- CF3, -OCF3,

- OH, -L1-OH,

- OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,

- SH, -SR2,

- CN,

- NO2,

- NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,

- NHOH,

- L1-NH2 -L1-NHR2, -L1-NR22, -l1-nr3r4,

- O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4,

- C(=O)OH, -C(=O)OR2,

- OC(=O)R2,

- C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4,

- NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2,

- C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2,

- NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2,

- OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4,

- C(=O)R2,

- NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2,

- NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4,

- NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2,

- NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4,

- NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2,

- S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4,

- S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, o -S(=O)2OR2

en donde:

cada -L1- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;

en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:

pAi ^A2 rA3 ra^ ra^ rA3 ra^ rA3 - LA-RA4, -LA-RAá, -LA-RA6, -La-RaV, o -LA-RAá;

en donde:

cada -RA1 es independientemente alquilo Ci-6 alifático saturado;

cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;

cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;

cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;

cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;

cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático;

cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-io;

cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-1;

cada -La- es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;

y en donde:

cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2, y

* Al AO Ao a J * fíO

cada -R , -R , -R y -L - está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -R , en donde:

cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

-OHl-Lc-OH, --Lc-OH,

-ORfc1, -Lc-ORc1, --Lc-ORc1,

-SH, -SRC1,

-CN,

- N2,

- NH2, -NHRC1, -NRc12, -nrC2rC3,

- LC-NH2, -LC-NHRC1, -Lc-NRc12 o -LC-NRC2RC3,

- o-lc-nh2, -o-lc-nhrc1, -o-lcnrc12, -o-lgrC2rC3,

-C(=)OH -C(=)RC1,

- OC(=)R ,

- C(=)RC1,

- C(=)NH2, -C(=)NHRC1, -C(=)NRc12, -C(=)NRC2RC3,

- NHC(=)RC1, -NRC1C(=)RC

- NHS(=)2RC1, -NRC1S(=)2R ,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHRc , -S(=)2NRC12, -S(=)2NRC2RC3, o

- S(=)2RC1;

en donde:

cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -Lc- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y

en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,

y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.

18. Un compuesto de fórmula:

en la que

y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

- Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-; -NR1C(O)-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;

don4de el asterisco indica el punto deAunión;

-W4 es independientemente -H o -WA;

-W5 es independientemente -H o -WA;

-W6 es independientemente -H o -WA;

con la condición de que al menos uno de -W4, -W5 y -W6 sea -WA. donde -WA se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -WA1, -O-WA1,

-NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

- CF3,

- CH2CH2OH, y

- CH2CH2N(Me)2;

-G1 es independientemente -H o -GA;

-G2 es independientemente -H o -GA;

donde -GA se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH, -OR2;

- [O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;

-G3 es independientemente -H o -GB;

-G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:

- CFS, -OCF3,

- OH, -OR2;

- [-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6; en donde:

- P1 es independientemente -H o -PA;

- P2 es independientemente -H o -PB;

- P3 es independientemente -H o -Pc;

- P4 es independientemente -H o -PB;

- P5 es independientemente -H o -PA;

y en donde:

cada -PA, cada -PB y cada -Pc es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- R2

- cf3, -ocf3,

-OH -L1-OH,

- OR2, -L1-OR2, --L1-OR2,

-SH, -SR2,

-CN,

-N2,

- NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4;

- NHOH,

- L1-NH2, -L1NHR2, -l1-nr22, -l1-nr3r4,

- o-l1-nh2, -o-l1-nhr2, -o-l1-nr22, -o-l1-nr3r4,

- C(=)OH,-C(=)OR2,

- C(=)R,

- C(=)NH2, -C(=)NHR2, -C(=)NR22, -C(=)NR3R4,

- NHC(=)R2, -NR2C(=)R2,

- C(=)NHOR2, -C(=)NR2R2,

- NHC(=)OR2, -NR2C(=)R2,

- OC(=)NH2, -OC(=)NHR2, -C(=)NR22, -C(=)NR3R4,

- C(=)R2,

- NHC(=)NH2, -NHC(=)NHR2,

- NHC(=)NR22, -NHC(=)NR3R4,

- NR2C(=)NH2, -NR2C(=)NHR2,

- NR2C(=)NR22, -NR2C(=)NR3R4,

- NHS(=)2R2, -NR2S(=)2R2,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHR2, -S(=)2NR22, -S(=)2NR3R4,

- S(=)R2, -S(=)2R2, -S(=)2R2 o -S(=)2R2

en donde:

cada -L1- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;

en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:

pA1 p^A2 rA3 ^A4 pA5 R^ R^ R^

- LA-RA4, -LA-RAá, -LA-RA6, -La-RaV o -LX-RA8; en donde:

cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-io; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5.1;

cada -l_A- es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado; y en donde:

cada -RA4, -RA5, -Ras, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2, y

cada -RA1, -RA2, -Ras y -LA- está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2, en donde

R1

cada -R es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R62 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CFs, -OCF3,

- OH,-Lc-OH, --Lc-OH,

- ORfc1, -Lc-ORc1, --Lc-ORc1,

-SH, -SRC1,

-CN,

-N2i

- NH2, -NHRC1 -NRc12, -nrC2rC3,

- Lc-NH2, -LC-NHRC1, -Lc-NRc12o -Lg-NRC2RC3,

- o-lc-nh2, -o-lc-nhrc1, -o-lc-nrc12, -o-lc-nrC2rC3,

- C(=)OH, -C(=)ORc1,

- OC(=)Rc1,

- C(=)RC1,

- C(=)NH2, -C(=)NHRc1, -C(=)NRc12, -C(=)NRC2RC3,

- NHC(=)RC1, -NRc1C(=)Rc ,

- NHS(=)2RC1, -NRC1S(=)2R ,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHRc , -S(=)2NRC12, -S(=)2NRC2RC3, o

- S(=)2RC1;

cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -Lc- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y

en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; en donde el compuesto contiene un grupo -F;

y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo; con la condición de que el compuesto no sea el compuesto P-1.

19. Un compuesto de fórmula:

en laque

- R- se selecciona independientemente entre:

en donde:

G`

,2

en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-;

- Q- se selecciona independientemente entre:

- NHC(O)-; -NR1C()-;

- N=N-;

- CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; -CR1=CR1-;

cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;

-P se selecciona independientemente entre:

donde el asterisco indica el punto de unión;

donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N;

-W1 es independientemente H o -WA;

donde -WA se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl -Br, -I,

-OH, -WA1, -O-WA1,

-NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,

- CF3,

- CH2CH2OH, y

- CH2CH2N(Me)2;

-G1 es independientemente -H o -GA;

-G2 es independientemente -H o -GA;

donde -GA se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3;

- OH, -OR2;

- [O-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;

-G3 es independientemente -H o -GB;

-G4 es independientemente -H o -GB

donde -GB se selecciona independientemente entre:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH, -OR2;

- [O-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;

en donde:

- P1 es independientemente -H o -PA;

- P2 es independientemente -H o -PB;

- P3 es independientemente -H o -PC;

- P4 es independientemente -H o -PB;

- P5 es independientemente -H o -PA;

y en donde:

A B C

cada -PA, cada -P y cada -P es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- R2,

- CF3, -OCF3,

-OH, -L1-OH

- OR2, -L1-OR2, --L1-R2,

-SH, -SR2,

-CN,

-N2,

- NH2, -NHR2, -nr22, -nr3r4,

- NHOH,

- L1-NH2,-L1NHR2-L1-NR22,-L1-NR3R4,

- o-l1-nh2, -o-l1-nhr2, -o-l1-nr22, -o-l1-nr3r4,

- C(=)H, -C(=)R2,

- C(=)R2,

- C(=)NH2, -C(=OJNHR2, -C(=)NR22, -C(=)NR3R4,

- NHC(=)R2, -NR2C(=)R2,

- C(=)NHR2, -C(=)NR2R2,

- NHC(=)R2, -NR2C(=)R2,

- C(=)NH2, -C(=)NHR2, -C(=)NR22, -OC(=)NR3R4,

- C(=)R2,

- NHC(=)NH2, -NHC(=)NHR2,

- NHC(=)NR22, -NHC(=)NR3R4,

- NR2C(=)NH2, -NR2C(=)NHR2,

- NR2C(=)NR22, -NR2C(=)NR3R4,

- NHS(=)2R2, -NR2S(=)2R2,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHR2, -S(=)2NR22, -S(=]2NR3R4,

- S(=)R2, -S(=)2R2, -S(=)2R2 o -S(=)2OR2

en donde:

cada -L1- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;

en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:

pA1 _pA2 _pA3 _pA4 _pA5 _pA6 _pA7 _pA8

- LA-RA4, -La-Ra, -La-RA6, -La-Ra7 o -LX-RA8; en donde:

cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

cada -RA2 es independientemente alquenilo C2.6 alifático;

cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;

cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;

cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;

cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático;

cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-io;

cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-1;

cada -La- es independientemente alquileno Ci-3 alifático saturado;

y en donde:

cada -RA4, -RA5, -Ras, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2, y

cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA- está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2, en donde:

cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH,-Lc-OH, --Lc-OH, -ORfc\ -Lc-ORc1, --Lc-ORc1, -SH, -SRC1,

-CN,

-N2,

- NH2, -NHRC1, -NRc12, -nrC2rC3,

- Lc-NH2, -LC-NHRC1, -Lc-NRc12 o -Lg-NRC2RC3,

- o-lc-nh2, -o-lc-nhrc1, -o-lc-nrc12, -o-lc-nrC2rC3,

-C(=)H -C(=)RC1,

- C(=)R ,

- C(=)RC1,

- C(=)NH2, -C(=)NHRc1, -C(=)NRc12, -C(=)NRC2RC3,

- NHC(=)RC1, -NRc1C(=)Rc ,

- NHS(=)2RC1, -NRc1S(=)2R d1,

- S(=)2NH2, -S(=)2NHRcí, -S(=)2NRc12, -S(=)2NRC2RC3o

S(=)2Rc1;

en donde:

cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; y 15 cada -Lc- es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y

en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,

y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.