Compuestos de diaminofenotiazina, su procedimiento de preparación y sus utilizaciones.

Compuesto 2,8-diaminofenotiazina de fórmula (I) siguiente:

en la que:

(i) los grupos R1, R3, R4, R6, R7 y R9 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionadode entre:

- un átomo de hidrógeno,

- un halógeno,

- un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono no sustituido,

- un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupo fenilo, estando dichogrupo fenilo:

- o bien no sustituido,

- o bien sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un halógeno, un hidroxi, un alquiloque tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

(ii) los grupos R2a, R2b, R8a y R8b representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionado deentre:

- un átomo de hidrógeno,

- un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo alcoxialquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbonono sustituido,

- un grupo alquilo o un grupo alcoxialquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupofenilo, estando dicho grupo fenilo:

- o bien no sustituido,

- o bien sustituido por un grupo seleccionado de entre

- un halógeno,

- un hidroxi,

- un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un gruposeleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un gruposeleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un cicloalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un gruposeleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.

Compuestos de diaminofenotiazina, su procedimiento de preparación y sus utilizaciones.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de diaminofenotiazina, así como a su procedimiento de preparación.

La invención se refiere asimismo a las utilizaciones de los nuevos compuestos de diaminofenotiazina en el campo del tratamiento de los fluidos, líquidos o gaseosos, en particular de los efluentes industriales o domésticos.

Técnica anterior

De manera general, existe una necesidad constante en el estado de la técnica para nuevos agentes biocidas utilizables en unos campos industriales variados en los que se requiere la utilización de unos agentes biocidas de este tipo y oxidantes, incluso en los campos agroalimentarios y del tratamiento de los efluentes.

El riesgo microbiológico es una realidad temible, porque es variable. Las técnicas y medios aplicados seleccionan ineludiblemente unas poblaciones resistentes a estas técnicas y medios, y hacen emerger unas patologías no documentadas o antiguas. Los sistemas actuales en esterilización y/o desinfección de material se comportan como unos concentradores de agentes vivos y de moléculas resistentes a estos mismos tratamientos, poniendo en riesgo la salud humana, animal y vegetal (afluentes) , y como depósitos de estos mismos productos y riesgos (efluentes) .

Los productos y las técnicas biocidas que permiten limitar o impedir el riesgo microbiológico son anticuados, ya sea para la higiene general (desinfección, potabilización, depuración) o para el tratamiento de las patologías y/o de las molestias asociadas a esta población.

Las industrias ligeras o pesadas, tipo farmacia, agroalimentaria, microelectrónica, deben producir en unas condiciones de esterilizad y/o pureza elevadas.

El tratamiento y la depuración de las aguas son unos procesos cada vez más complejos y onerosos, debido a la degradación de los niveles de salubridad, química o microbiológica, de los recursos naturales.

La sofisticación creciente de los gestos invasivos para la salud humana y animal impone una desinfección total de los afluentes (agua, gas, atmósferas) . El tratamiento de los afluentes y efluentes está, en 2007, mal controlado.

El número de infecciones nosocomiales es y sigue siendo elevado.

La gran selección de los desinfectantes clásicos (agentes oxidantes, biguanidas, amonios cuaternarios, etc.) permite limitar los microorganismos patógenos humanos clásicos, pero selecciona y, por lo tanto, introduce en el circuito de los afluentes, unos microorganismos de diversos orígenes, por ejemplo biotelúricos (Pseudomonas spp., Clostridrium spp., Cr y ptosporidium spp., etc.) . Estos nuevos agentes son muy difíciles de tratar y de erradicar.

En cuanto a los antibióticos, su utilización permanente hace que sus espectros de acción sobre las bacterias patógenas clásicas se desmoronen.

Como ya se ha indicado, se utilizan frecuentemente unos agentes desinfectantes en los procedimientos de tratamiento de efluentes industriales o domésticos. Ilustrativamente, los procedimientos de tratamiento de los efluentes, que consisten en unos efluentes domésticos o industriales, comprenden generalmente las etapas sucesivas siguientes:

- una etapa de elevación que permite alimentar la instalación con los efluentes a tratar;

- una etapa de proyección destinada a liberar los efluentes a tratar de los contaminantes sólidos más bastos, mediante separación física,

- una etapa denominada de "tratamiento primario" que consiste en una etapa de separación física que permite eliminar la mayoría de las materias en suspensión, consistiendo esta etapa en general en una etapa de separación física por decantación. Esta etapa de separación por decantación se realiza habitualmente con la provocación de una floculación previa de los contaminantes. La floculación de los contaminantes se realiza mediante la adición, en el dispositivo de decantación, de agentes floculantes, por ejemplo unas sales metálicas, que inducen la precipitación (floculación) de las MES (materias en suspensión) así como de ciertos contaminantes orgánicos y minerales.

- una etapa denominada de "tratamiento secundario" destinada principalmente a la eliminación de los

contaminantes carbonados o nitrogenados, que aplican en general unos procedimientos biológicos que utilizan unas bacterias eventualmente inmovilizadas sobre unos soportes, incluyendo unas membranas filtrantes;

- una etapa de desinfección destinada a destruir los organismos unicelulares o multicelulares indeseables, incluyendo los microorganismos indeseables, que puede ser realizada mediante adición de un agente biocida a los efluentes tratados antes de su emisión en el entorno natural. La etapa de desinfección se realiza habitualmente mediante adición de cloro. Esta etapa de desinfección por unos agentes oxidantes se puede realizar también añadiendo unos agentes biocidas como el ozono o el bromo, y en algunos casos dióxido de cloro. Alternativamente, la etapa de desinfección se puede realizar mediante exposición de los efluentes a la radiación solar o también a una radiación ultravioleta artificial, con el fin de destruir los organismos vivos indeseables;

- una etapa de clarificación de los efluentes, que consiste generalmente en una última etapa de decantación que permite separar el efluente depurado y los lodos o residuos secundarios procedentes de la degradación de las materias orgánicas, antes de la emisión del efluente depurado y desinfectado en el entorno natural.

Los efluentes de origen humano o animal presentan una carga microbiológica media de 105 a 107 bacterias/ml revivificables a 22ºC. En la estación de depuración, los microorganismos procedentes de los tractos digestivos humanos y animales, pueden interferir con la población bacteriana normal de las aguas. Ello resulta en un intercambio y una transferencia de material genético, entre ellos los genes de resistencia a los antibióticos. Unas bacterias, que pasan las barreras cloro-ozono, y están presentes normalmente en el agua potable de las redes y de las fuentes, se vuelven por lo tanto resistentes a los antibióticos. El proceso inverso es posible; beber agua potable (tratada o de fuente) puede inducir la misma transferencia hacia las bacterias intestinales normales. El círculo vicioso es completo.

Un método que permite generar in situ unos productos altamente reactivos es conocido en síntesis orgánica. Se trata de la acción fotoquímica, capaz de generar unos estados reactivos de moléculas orgánicas, y en particular del oxígeno singlete a partir del oxígeno triplete, bajo la influencia de un fotón. Las moléculas capaces de dicha acción se denominan fotosensibilizadores; la energía fotónica excita al fotosensibilizador, que transfiere esta energía sobre otra molécula. En el caso en el que esta molécula es de oxígeno, la molécula pasa del estado triplete, poco reactiva, al estado singlete, muy reactiva (reacción de tipo II, C.S.Foote, Photochem. Photobiol., 1991: 54, 659) . Este oxígeno singlete es una forma no radicalaria, capaz de formar unos radicales aniones superóxido, a su vez altamente reactivos.

La química orgánica utiliza diversos fotosensibilizadores para generar unos radicales a partir de moléculas neutras, unos derivados carbonilados (acetona, benzofenona, menadiona) y unos colorantes (rosa bengala, azul de metileno) .

La serie del azul de metileno (diamino 3, 7-fenotiazina, véase más arriba) es particularmente interesante. Esta molécula (y sus derivados) es un colorante histológico clásico, poco tóxico, dotado de diversas propiedades biológicas y farmacológicas: antiséptico moderado (bacterioestático) , antídoto de las intoxicaciones con nitritos y agentes metemoglobinizantes. Sus propiedades fotoactivables (generador de oxígeno singlete biocida) se utilizan ya como agentes esterilizantes para productos derivados de la sangre. A partir de la estructura 3, 7-diaminofenotiazina exclusivamente, se han sintetizado un gran número de derivados. Diversos autores han demostrado el interés de estos productos durante la fotoactivación, en el tratamiento de patologías cutáneas, como biocida general sobre procariotas y eucariotas, etc. (véase por ejemplo el estado de la técnica en los... [Seguir leyendo]

1. Compuesto 2, 8-diaminofenotiazina de fórmula (I) siguiente:

en la que:

(i) los grupos R1, R3, R4, R6, R7 y R9 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionado 10 de entre:

- un átomo de hidrógeno,

- un halógeno, 15

- un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono no sustituido,

- un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupo fenilo, estando dicho grupo fenilo:

- o bien no sustituido,

- o bien sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, 25

(ii) los grupos R2a, R2b, R8a y R8b representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre:

- un átomo de hidrógeno, 30

- un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo alcoxialquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono no sustituido,

- un grupo alquilo o un grupo alcoxialquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupo 35 fenilo, estando dicho grupo fenilo:

- o bien no sustituido, -o bien sustituido por un grupo seleccionado de entre

-un halógeno,

- un hidroxi,

- un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, 45

- un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, 50 un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un cicloalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

- un cicloalquenilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de entre un halógeno, un hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,

(iii) o bien los grupos -NR2aR2b o -NR8aR8b representan, independientemente entre sí, un heterociclo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, saturado o insaturado, pudiendo dicho heterociclo comprender uno u varios heteroátomos adicionales seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de entre un halógeno, un hidroxi y un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.

así como cualquier isómero óptico, estereoisómero, diastereoisómero o enantiómero de un compuesto de fórmula (I) ,

así como las sales, los hidratos y los solvatos de un compuesto de fórmula (I) ,

con la excepción de los compuestos de fórmula (I) para los cuales cada uno de los grupos seleccionados de entre R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 representa un átomo de hidrógeno.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos R2a y R2b representan cada 20 uno un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque los grupos R8a y R8b representan cada uno un átomo de hidrógeno.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno y como máximo cuatro de los grupos seleccionados de entre R2a, R2b, R8a y R8b representa un grupo metilo.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos siguientes:

N, N, N', N'-Tetrametil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina N, N-Dimetil-[8- (4-metilpiperazin-1-il) -10H-fenotiazin-2-il]amina N, N-Dimetil- (8-morfolin-4-il-10H-fenotiazin-2-il) amina N, N-Dietil-N', N'-dimetil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina

N, N-Dietil-[8- (4-metil-piperazin-1-il) -10H-fenotiazin-2-il]amina N, N-Dietil- (8-morfolin-4-il-10H-fenotiazin-2-il) amina N, N-Dimetil-N', N'-dipropil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina [8- (4-Metil-piperazin-1-il) -10H-fenotiazin-2-il]-dipropilamina (8-Morfolin-4-il-10H-fenotiazin-2-il) -dipropilamina

N, N-Dibutil-N', N'-dimetil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina N, N-Dibutil-[8- (4-metilpiperazin-1-il) -10H-fenotiazin-2-il]amina N, N-Dibutil- (8-morfolin-4-il-10H-fenotiazin-2-il) amina N, N-Dimetil-N'-propil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina 3, N, N, N', N'-Pentametil-10H-fenotiazin-2, 8-diamina

45 2-[N- (8-Dimetilamino-10H-fenotiazin-2-il) -N- (2-hidroxietil) amino]etanol

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto 2, 8-diaminofenotiazina de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento una etapa (b) durante la cual el compuesto diafenilamina de fórmula (II) siguiente:

en la que los grupos R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 tienen el mismo significado que para el compuesto de fórmula (I) ,

se somete a una etapa de calentamiento seleccionada de entre:

(b1) una etapa de calentamiento a una temperatura comprendida entre 60ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción en presencia de yodo y de azufre en un disolvente inerte durante un periodo

comprendido entre 1 hora y una noche; y

(b2) una etapa de calentamiento por microondas durante un periodo comprendido entre 10 segundos y seis veces diez minutos; 5 (b2-1) o bien de una mezcla del compuesto de fórmula (II) con yodo y azufre, sin disolvente o en presencia de un disolvente inerte;

(b2-2) o bien de una mezcla del compuesto de fórmula (II) con yodo y azufre, siendo el compuesto de 10 fórmula (II) , el yodo y el azufre adsorbidos sobre un soporte

con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) .

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende una etapa previa (a) de obtención de 15 un compuesto de fórmula (II) en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) siguiente:

en la que los grupos R1, R2a, R2b, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV) siguiente:

en la que los grupos R5, R7, R8a, R8b y R9 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y el grupo X representa un halógeno o un grupo sulfonato,

en presencia de un catalizador de paladio o de níquel y de un ligando de catalizador y de una base orgánica o inorgánica.

a una temperatura comprendida entre 80ºC y 110ºC y durante un periodo comprendido entre 8 y 15 horas para obtener el compuesto de fórmula (II) .

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende una etapa previa (a) de obtención de 35 un compuesto de fórmula (II) en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) siguiente:

en la que los grupos R1, R2a, R2b, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, 40 con un compuesto de fórmula (IV) siguiente:

en la que los grupos R5, R7, R8a, R8b y R9 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y el grupo X representa un halógeno o un grupo sulfonato,

en presencia de una sal u óxido de cobre y de una base orgánica

a una temperatura comprendida entre 40ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción durante un periodo comprendido entre 2 horas y una noche,

para obtener el compuesto de fórmula (II) . 10

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que se obtiene un compuesto de fórmula (I) , en la que por lo menos uno de los grupos seleccionados de entre R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 no representa un átomo de hidrógeno, se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I'') en la que cada uno de los grupos seleccionados de entre R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 representa un átomo de hidrógeno según las etapas

siguientes:

c) una etapa de reacción seleccionada de entre una etapa de alquilación, una etapa de aminación reductora o una etapa de acilación; y

d) una etapa de reducción.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que se obtiene un compuesto de fórmula (I) en la que por lo menos uno de los grupos seleccionados de entre R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 no representa un átomo de hidrógeno, se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I'') en la que cada uno de los grupos

seleccionados de entre R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R7, R8a, R8b y R9 representa un átomo de hidrógeno, según una etapa seleccionada de entre:

- una reacción de halogenación,

- una reacción de metalación dirigida.

30. una reacción de Friedel, y

- una reacción de reorganización.

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente biocida.

12. Utilización según la reivindicación 11, en el campo de la desinfección, la depuración, la esterilización o la purificación de fluidos.

13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque los fluidos se seleccionan de entre los efluentes

industriales y los efluentes domésticos. 40

14. Composición para la desinfección, la depuración, la esterilización o la purificación de fluidos, que comprende un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7.

15. Composición según la reivindicación 14, que se presenta en forma de un soporte sobre el cual, o en el cual, se 45 inmoviliza el compuesto de fórmula (I) .