PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DEL ACIDO 4-(FENOXI-5-METIL-PIRIMIDIN-4-ILOXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/000565.

Solicitante: ARENA PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6166 NANCY RIDGE DRIVE,SAN DIEGO, CA 92121.

Inventor/es: GHARBAOUI, TAWFIK, KRISHNAN, ASHWIN, M., FRITCH, JOHN R., THROOP,BEVERLY,WOLGAST, KATO,NAOMI,S.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la preparación de derivados del ácido 4-(fenoxi-5-metil-pirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxílico y compuestos relacionados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos éter aromáticos que son moduladores del metabolismo de la glucosa y por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.

Antecedentes de la invención

Se ha estudiado extensamente la modulación de receptores acoplados a proteínas-G para el control de diversas alteraciones metabólicas. Los moduladores de moléculas pequeñas del receptor RUP3, un receptor acoplado a proteínas-G descritos en, por ejemplo, GenBank (véase, por ejemplo, números de acceso XM_066873 y AY288416), han demostrado ser útiles para tratar o prevenir ciertos trastornos metabólicos. En particular, los éteres aromáticos y compuestos similares, que se describen en la patente EE.UU. con número de serie 10/888.747, han demostrado ser eficaces moduladores del receptor RUP3 y son útiles en el tratamiento de diversos trastornos metabólicos relacionados, tales como diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa insuficiente, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Los éteres aromáticos también son útiles en el control de la ganancia de peso, control de la ingesta de alimentos y la inducción de saciedad en mamíferos. El carácter prometedor de estos moduladores RUP3 en el tratamiento o prevención de numerosas enfermedades comunes pone en evidencia la necesidad de procesos más eficientes de obtención de estos compuestos. Los procedimientos descritos en esta invención están dirigidos a esta y otras necesidades actuales.

WO 2004/065380 (Arena Pharmaceuticals) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.


WO 2004/099144 (Astrazeneca) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.


WO 03/018556 (Astrazeneca) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.


WO 02/085892 (Wyeth) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.


GB 1 495 665 (Prod Chimi Ugine Kuhlmann) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.


WO 2005/007647 (Arena Pharmaceuticals) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización. Sin embargo, en ninguna parte de dicho documento existe un esquema o ejemplo que describa un procedimiento de preparación de un compuesto de formula I, tal y como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas, que utiliza tanto una base como una sal.


Descripción resumida de la invención

La presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I:


en donde los miembros que la forman están definidos en la presente invención, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II:


con un compuesto de fórmula III:


en presencia de una base, para formar el compuesto de la Fórmula (I).

La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula II mediante:

a) la combinación de un compuesto de Fórmula IV:


con un compuesto de Fórmula V:


para formar una mezcla, y

b) la adición de una base a la mezcla, para formar el compuesto de la Fórmula II.

La presente invención también incluye muestras completas de los compuestos de Fórmula I ó II preparados de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a procedimientos y productos intermedios para la preparación de éteres aromáticos que son útiles como moduladores RUP3 para el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.

A continuación, en el Esquema 1, se proporcionan ejemplos de procedimientos y productos intermedios según la presente invención, en donde los miembros constituyentes de la fórmula descrita en el esquema se definen más adelante.

Esquema 1


La presente invención proporciona procedimientos, tal y como se ejemplifica en el Esquema 1, con la participación de compuestos de Fórmulas I, II, III, IV y V, o sales formadas a partir de estos, en donde:

L1 es un grupo saliente;

L2 es un grupo saliente;

X es N o CR7;

Y es N o CR8;

Z es acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C 2-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbamimidoil, carbo-alcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C7-3, diacilamino C4-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquiilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilcarboxamida C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho alquilo C 1-8, cicloalquilo C3-7, y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R1 es H, aciloxi C1-5, alquenilo C 2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alqulsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida...

 

Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I):


donde:

X es N o CR7;

Y es N o CR8;

Z es acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbamimidoil, carbo-alcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, diacilamino C4-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquiilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilcarboxamida C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R1 es H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alqulsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4 o hidroxilo;

R2 es -R22, -CR23R24C(O)-R22, -C(O)CR23R24-R22-, -C(O)-R22, -CR23R24C(O)NR25-R22, -NR25C(O)CR23R24-R22, -C(O)NR23-R22, -NR23C(O)-R22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22,-C(S)NR23-R22, -NR23C(S)-R22, -C(S)O-R22,-OC(S)-R22, -CR23R24-R22, o -S(O)2-R22;

R3 es alquilo C1-3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 o halógeno;

R4 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, donde dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido por alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7 o heteroarilo;

R7 y R8 son cada uno, independientemente, H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4 o hidroxilo;

R11 es acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-oxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfamida, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, en donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-4 e hidroxi;

R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo o nitro;

R22 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, en donde dicho alquilo C1-7, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamia C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R23, R24 y R25 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-8;

n es 0 ó 1, y

m es 0, 1, 2, 3 ó 4,

donde dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II:


donde L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula III:


en presencia de una base y una sal,

donde dicha sal es una sal de yoduro de amonio tetrasustituido, para formar el compuesto de la Fórmula (I).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de yoduro de amonio tetrasustituido.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de yoduro de amonio tetra (alquil C1-8).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es yoduro de tetrabutilamonio.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha base es una amida de metal alcalino, hidruro de metal alcalino, carbonato de metal alcalino o un becarbonato de metal alcalino.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha base es K2CO3.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura elevada.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 a 150ºC.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 120 a 140ºC.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 130 a 135ºC.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicho disolvente comprende DMSO.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde L2 es halo.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde L2 es Cl.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde X es N.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde Y es N.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde tanto X como Y son N.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquinilo C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxilo o nitro.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es alquilo C1-8.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es metilo.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R1 es H.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R2 es -C(O)O-R22.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R2 es -C(O)O-R22 y R22 es metilo, etilo, prop-1-ilo o prop-2-ilo.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R2 es -C(O)O-R22 y R22 es prop-2-ilo.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde R4 es H.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde n es 1.

27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde m es 0.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde R11 es alquilsulfonilo C1-4.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde R11 es metilsulfonilo.

30. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H o halógeno.

31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde R15 es F.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde R11 es alquilsulfonilo C1-4; R12, R13 y R14 son cada uno H y R15 es halógeno.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N,

Y es N;

Z es acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquinilo C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxilo o nitro;

R1 es H;

R2 es -C(O)OR22;

R4 es H;

R11 es acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4 o alquilsulfonilo C1-4;

R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquinilo C2-6, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C1-8;

R1 es H;

R2 es -C(O)OR22;

R4 es H;

R11 es acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4 o alquilsulfonilo C1-4;

R12, R13 y R14 son cada uno H;

R15 es alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquinilo C2-6, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C1-8;

R1 es H;

R2 es -C(O)OR22;

R4 es H;

R11 es alquilsulfinino C1-4 o alquilsulfonilo C1-4;

R12, R13 y R14 son cada uno H;

R15 es alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, o nitro;

R22 es alquilo C1-4;

n es 1, y

m es 0.

36. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es metilo;

R1 es H;

R2 es -C(O)O-R22;

R4 es H;

R11 es metilsulfonilo;

R12, R13 y R14 son cada uno H;

R15 es F;

R22 es prop-2-ilo;

n es 1; y

m es 0.

37. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, donde dicho compuesto de Fórmula (II) se prepara a partir de:

a) la combinación de un compuesto de Fórmula (IV):


con un compuesto de Fórmula (V):


donde L1 es un grupo saliente, para formar una mezcla; y

b) la adición de una base a dicha mezcla, para formar el compuesto de la Fórmula (II).

38. Procedimiento según la reivindicación 37, donde dicha base es una sal de alcóxido C1-6, amida de metal alcalino, hidruro de metal alcalino, carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato (bicarbonato) de metal alcalino.

39. Procedimiento según la reivindicación 37, donde dicha base es t-butóxido potásico.

40. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, donde dicha combinación y adición se llevan a cabo en un disolvente.

41. Procedimiento según la reivindicación 40, donde dicho disolvente comprende tetrahidrofurano.

42. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, donde dicha adición se lleva a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 10ºC.

43. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, donde L1 es halo.

44. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37a 42, donde L1 es Cl.


 

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Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]

Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

Derivado de dihidropiridazin-3,5-diona, del 15 de Julio de 2020, de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 se definen […]

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]

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