PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 1-HALO-2,7-NAFTIRIDINILO.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)** en donde X es Cl o Br; cuyo procedimiento comprende las etapas siguientes: (i) reacción de un derivado de 3-ciano-4-metilpiridina de fórmula (A): **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en presencia de N,N-dimetilformamida dialquil-C1-6-acetal; para proporcionar un derivado de enamina de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR1-, -O- ó -S(O)x-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo-C1-6; y R1 representa hidrógeno o alquilo-C1-6; (ii) ciclación de la enamina de fórmula (III), seguido, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** (iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (I). **(Ver fórmula)**

Procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo.

La presente invención se dirige a un procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo y a una clase de reactivos de enamina que se pueden utilizar como reactante en el procedimiento. Los derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo son útiles como compuestos intermedios en la preparación de compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo, el documento de solicitud de Patente Internacional WO 02/068393 describe una clase de derivados de fenilalanina enamida, que incluyen derivados de 2,7-naftiridin-1-ilamina fenilalanina como inhibidores potentes de las integrinas a4. Las 1-halo-2,7-naftiridinas son útiles como compuestos intermedios en la preparación de tales derivados de fenilalanina-enamida.

Ikekawa, N. (Chem. Pharm, Bull, 1958, 6, 269-72) describieron por primera vez la síntesis de 1-cloro-2,7-naftiridina (número de registro CAS 69042-30-4) vía 2,7-naftiridin-1-ol, partiendo de ácido 4-metil nicotínico. La síntesis completa tenía un rendimiento bajo y era inadecuada para la fabricación a gran escala.

Posteriormente, Baldwin, J.J. (J. Org. Chem, 1978, 43 (25), 4878-80) informó sobre una síntesis mejorada de 1-hidroxi-2,7-naftiridina, partiendo de 3-ciano-4-metil-piridina (número de registro CAS 5444-01-9).

En el procedimiento de Baldwin, la 3-ciano-4-metil piridina se convierte en N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)eten-amina (geometría trans, número de registro CAS 67988-51-6) a través de la acción de N,N-dimetil formamida dimetil acetal. Sin embargo, la reacción requiere temperaturas elevadas (150ºC) y tiempos de reacción largos (16 horas). Además, el producto requiere una purificación por destilación, usando temperatura elevada y bajo vacío, 150-160ºC, 0,2 mm de Hg, (documento US-4176183) con un rendimiento total que sólo es moderado (63%). Debido a las condiciones de reacción rigurosas y a la necesidad de purificar mediante destilación, el procedimiento no es conveniente para la fabricación a gran escala.

En el procedimiento de Baldwin, la N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina (número de registro CAS 67988-51-6) se convierte en 2,7-naftiridin-1-ol (número de registro CAS 67988-50-5) por la acción de bromuro de hidrógeno en ácido acético. Mientras que la reacción misma es bastante eficaz, el aislamiento del producto es difícil. El producto se tiene que aislar a partir de un medio acuoso, mediante extracción continua porque el producto tiene una solubilidad en agua significativa. Después de una extracción continua, el producto requiere una purificación adicional mediante cromatografía instantánea para proporcionar solamente un rendimiento moderado.

El 2,7-naftiridin-1-ol (número de registro CAS 67988-50-5) se puede convertir, por ejemplo, en 1-cloro-2,7-naftiridina (número de registro CAS 69042-30-4) calentando la naftiridona en oxicloruro de fósforo en un recipiente sellado a temperatura elevada, durante un período de tiempo prolongado (compárese con el documento US 4.859.671), pero esto proporciona solamente un rendimiento moderado del producto. A nuestro modo de ver, la reacción, particularmente a gran escala, es irregular especialmente cuando se opera con una concentración elevada, ya que la mezcla de reacción tiende a aglomerarse, produciendo descomposición, rendimientos más bajos y un producto de menor pureza.

El documento WO 02/068393 también describe un método para la preparación de derivados de la 1-halo-2,7-naftiridina, usando N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina.

El documento WO 04/007494 describe la preparación de 1-cloro-2,7-naftiridina en donde 3-ciano-4-metilpiridina reacciona con dimetilformamida dimetil acetal o dimetilformamida dietil acetal en DMF, para producir 3-ciano-4-(N,N'-dimetilamino)etilen-1-il)piridina. Dicha 3-ciano-4-(N,N'-dimetilamino)etilen-1-il)piridina se hace reaccionar a continuación con HCl o HBr en ácido acético para producir 1-hidroxi-2,7-naftiridina, la cual se convierte posteriormente en 1-cloro-2,7-naftiridina con oxicloruro de fósforo.

Ahora hemos desarrollado un nuevo procedimiento para la síntesis de los derivados de 1-halo-2,7-naftiridina, a través de una enamina ciclada, que es particularmente idóneo para la síntesis a gran escala. El procedimiento es conveniente para el funcionamiento y proporciona productos intermedios limpios y cristalinos con un rendimiento elevado, los cuales no requieren unos períodos de reacción largos para la preparación.

La presente invención proporciona por consiguiente, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

en donde

X es Cl o Br;

comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

(i) reacción de un derivado de 3-ciano-4-metilpiridina de fórmula (A):

con un compuesto de fórmula (II):

en presencia de N,N-dimetilformamida dialquil-C_1-6-acetal;

para proporcionar un derivado de enamina de fórmula (III):

en donde R² y R³ representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, ligado a N, en donde m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR¹-, -O- ó -S(O)_x-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo-C_1-6; y R¹ representa hidrógeno o alquilo-C_1-6;

(ii) ciclación de la enamina de fórmula (III), seguida, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

(iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (I).

En una realización, X, en el compuesto de fórmula (I), es un átomo de Cl. En otra realización, X, en el compuesto de fórmula (I), es un átomo de Br. X en el compuesto de fórmula (I) es preferentemente Cl.

Ejemplos adecuados del compuesto de fórmula (A) incluyen 3-ciano-4-metilpiridina, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 3-ciano-2,5-dicloro-4-metilpiridina, 3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina, 3-ciano-5,6-dicloro-4-metilpiridina, 2-bromo-3-ciano-4-metilpiridina, 5-bromo-3-ciano-4-metilpiridina, 6-bromo-3-cinao-4-metilpiridina, 3-ciano-2,5-dibromo-4-metilpiridina, 3-ciano-2,6-dibromo-4-metilpiridina, 3-ciano-5,6-dibromo-4-metilpiridina, 2-bromo-5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 2-bromo-6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 5-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina y 6-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina. Ejemplos particulares del compuesto de fórmula (A) incluyen 3-ciano-4-metilpiridina y 3 ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.

En una realización particular, R² y R³ es cada uno hidrógeno, de modo que el derivado de fórmula (A) es 3 ciano-4-metilpiridina y el compuesto de fórmula (III) es:

En otra realización, R² y R³ es cada uno Cl. En otra realización, R² es hidrógeno y R³ es Cl. En aún otra realización, R² y R³ es cada uno Br. En otra realización R² es hidrógeno y R³ es Br. En otra realización R² es Cl y R³ es Br.

En otra realización particular, el compuesto de fórmula (A) es 3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.

En una realización, m es 1. En otra realización, m es 2.

En una realización, n es 1. En otra realización, n es 2.

Convenientemente, m es 1 y n es 2.

Convenientemente, R representa hidrógeno o metilo. En una realización, R es hidrógeno. En otra realización, R es alquilo-C_1-6, especialmente metilo.

Convenientemente, R¹ representa hidrógeno o metilo. En una realización,...

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

en donde

X es Cl o Br;

cuyo procedimiento comprende las etapas siguientes:

(i) reacción de un derivado de 3-ciano-4-metilpiridina de fórmula (A):

con un compuesto de fórmula (II):

en presencia de N,N-dimetilformamida dialquil-C_1-6-acetal;

para proporcionar un derivado de enamina de fórmula (III):

en donde R² y R³ representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR¹-, -O- ó -S(O)_x-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo-C_1-6; y R¹ representa hidrógeno o alquilo-C_1-6;

(ii) ciclación de la enamina de fórmula (III), seguido, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

(iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (I).

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde Cy representa pirrolidin-1-ilo.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde, en la etapa (ii), se realiza la ciclación usando HBr, HCl o H₃PO₄.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, en la etapa (iii), el agente de halogenación es oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo o se genera a partir de cloruro de tetra-n-butilamonio y pentóxido de fósforo.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal de hidrobromuro o de hidrocloruro del compuesto de fórmula (IV) se emplea en la etapa (iii) del procedimiento.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde el hidrato de la sal de hidrobromuro o de hidrocloruro del compuesto de fórmula (IV), se emplea en la etapa (iii) del procedimiento.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en donde el compuesto de fórmula (IV) es hidrato de hidrocloruro de 2,7-naftiridin-1-ol.

8. Un compuesto de fórmula (III):

en donde R² y R³ representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR¹-, -O- ó -S(O)_x-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo-C_1-6; y R¹ representa hidrógeno o alquilo-C_1-6.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), tal y como se ha definido en la reivindicación 1, con HBr o HCl.