PREPARADO POLIFASICO PARA LA CONTRACEPCION SOBRE LA BASE DE UN ESTROGENO NATURAL.

Preparado polifásico para la contracepción sobre la base de un estrógeno natural con un gestágeno sintético,

caracterizado porque la primera fase se compone de 2 unidades de dosis diarias del estrógeno natural, valerato de estradiol, a razón de 3 mg; una segunda fase se compone de 2 grupos de unidades de dosis diarias, consistiendo el primer grupo en 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos el doble o el triple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético, y estando formado el segundo grupo por 17 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos el triple o el cuádruple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético; componiéndose una tercera fase de 2 unidades de dosis diarias a razón de 1 mg de valerato de estradiol; y componiéndose otra fase adicional de 2 unidades de dosis diarias de un placebo farmacéuticamente inocuo

Ámbito técnico

La invención se relaciona con un preparado polifásico para la 5 contracepción sobre la base de un estrógeno natural con un gestágeno sintético.

Este preparado polifásico, en comparación con los preparados anovulatorios genéricos convencionales, que se han manifestado confiables y seguros desde hace mucho tiempo en su amplia aplicación, lleva a 10 realidad una más alta seguridad contraceptiva por toda la duración del ciclo, mejora el comportamiento cíclico de hemorragias y minimiza o elimina efectos secundarios, tales como tensiones en los pechos, dolores de cabeza, estados de ánimo depresivos y modificaciones de la libido, etc.

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Estado de la técnica

A partir de la bibliografía de patentes se conocen unos preparados de varias fases (polifásicos) sobre la base de estrógenos naturales en combinación con gestágenos.

El documento de patente europea EP 0 770 388 B1 describe un 20 preparado de varias fases para la contracepción, cuya primera fase se compone de 2 a 4 unidades de dosis diarias, y cada unidad de dosis diaria contiene como sustancia activa exclusivamente estrógenos naturales. La segunda fase del preparado de varias fases se compone de 2 grupos de unidades de dosis diarias con una combinación de por lo menos un 25 estrógeno natural y por lo menos un gestágeno sintético o natural. En este caso, están formados el primer grupo por 5 a 3 unidades de dosis diarias y el segundo grupo por 17 a 13 unidades de dosis diarias. Una tercera fase se compone de 2 a 4 unidades de dosis diarias y cada unidad de dosis diaria contiene como sustancia activa exclusivamente estrógenos naturales. La 30 unidad de dosis diaria de estrógeno natural permanece constante dentro de las fases, pero disminuye desde la fase 1 hasta la fase 3. La proporción del

gestágeno sintético o natural en el segundo grupo de la segunda fase es superior a la proporción en el primer grupo. Una fase final se compone de 2 a 4 unidades de dosis diarias y cada unidad de dosis diaria contiene un placebo farmacéuticamente inocuo como sustancia activa.

En el ejemplo de aplicación 5 se describe una combinación de 5 valerato de estradiol con dienogest. En este caso, en la primera fase se administran 3 unidades de dosis diarias con 3 mg de valerato de estradiol, en el primer grupo de la segunda fase se administran 4 unidades de dosis diarias de 2 mg de valerato de estradiol más 1 mg de dienogest, en el segundo grupo de esta segunda fase se administran 16 unidades de dosis 10 diarias con 2 mg de valerato de estradiol más 2 mg de dienogest y en la tercera fase se administran 2 unidades de dosis diarias con 1 mg de valerato de estradiol. La fase final contiene 3 unidades de dosis diarias de un placebo farmacéuticamente inocuo.

Para la declaración acerca de la seguridad contraceptiva se midió 15 radioinmunológicamente la concentración de progesterona en suero. Se indicó un valor límite de 4,0 ng/ml de progesterona. La tasa promedia de las hemorragias intermenstruales (hemorragias uterinas (por disrupción) y manchado (en inglés spotting)) descendió en un 45 a 53% desde el primero al último ciclo de administración. 20

También se sabe que la seguridad contraceptiva de los preparados combinados depende del efecto de ambos componentes, el estrógeno y el gestágeno.

Además, también se sabe que la dosis anovulatoria (inhibidora de la ovulación) para el dienogest es diariamente de 1,0 mg - Dienogest: Präklinik 25 und Klinik eines neuen Gestagens [dienogest: fases preclínica y clínica de un nuevo gestágeno]; coordinador de edición Von A.T. Teichmann, Walter de Gruyter, Berlín/Nueva York (1995), página 101) – y para la drospirenona es de 2,0-3,0 mg (Rosenbaum P., Schmidt W., Helmerhorst F.M. y colaboradores, Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) 30 [inhibición de la ovulación por un nuevo progestógeno (drospirenona)]; Eur. Contracept. Reprod. Health Care 5: 16-24 (2000)).

También TAUBERT, H. D. y KUHL, H. (Kontrazeption mit Hormonen [contracepción con hormonas], coordinador de edición Taubert, H. D. y colaboradores, editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart/Nueva York (1995), página 160) muestran que no existe ninguna relación entre la aparición de hemorragias intermenstruales y las bajas concentraciones en suero del 5 estrógeno, en este caso etinilestradiol, o del respectivo gestágeno.

Exposición de la invención

El objetivo de la invención es, por lo tanto, encontrar un agente para la contracepción hormonal a base de un estrógeno natural que, en 10 comparación con los agentes anovulatorios tradicionales genéricos constituidos sobre la base de estrógenos naturales, asegure una más alta seguridad contraceptiva a lo largo de toda la duración del ciclo, mejore el comportamiento cíclico de hemorragias y minimice o respectivamente elimine efectos secundarios tales como tensión en los pechos, dolores de 15 cabeza, estados de ánimo depresivos y modificaciones de la libido.

El problema planteado por este objetivo se resuelve, de acuerdo con la invención, por medio de un preparado polifásico para la contracepción, cuya primera fase se compone de 2 unidades de dosis diarias del estrógeno natural valerato de estradiol a razón de 3 mg. Una segunda fase se 20 compone de 2 grupos de unidades de dosis diarias, conteniendo un primer grupo 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos el doble o el triple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético. El segundo grupo de la segunda fase contiene 17 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de 25 estradiol y por lo menos el triple o el cuádruple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético. Una tercera fase contiene 2 unidades de dosis diarias a razón de 1 mg de valerato de estradiol, y otra fase adicional se compone de 2 unidades de dosis diarias de un placebo farmacéuticamente inocuo. 30

Como sustancia activa gestágena sintética se pueden emplear, ventajosamente dienogest, drospirenona o un gestágeno con por lo menos

el doble de su dosis anovulatoria conocida.

Ventajosamente, el primer grupo de la segunda fase en el preparado polifásico se compone de 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 2 mg o 3 mg de dienogest y el segundo grupo de la segunda fase se compone de 17 unidades de dosis 5 diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 3 mg o 4 mg de dienogest.

También, el primer grupo de la segunda fase en el preparado polifásico se puede componer de 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 4 mg o 6 mg 10 de drospirenona y el segundo grupo de la segunda fase se puede componer de 17 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 5 mg u 8 mg de drospirenona.

El preparado polifásico acorde con la invención es particularmente apropiado para la aplicación por vía oral, pero también se pueden concebir 15 como formas de administración unas aplicaciones intravaginales, parenterales, incluyendo las aplicaciones tópicas, rectales, intranasales, intrabucales o sublinguales.

El preparado polifásico se produce de manera conocida con los vehículos o agentes diluyentes sólidos o líquidos habituales y las sustancias 20 auxiliares de técnica farmacéutica que se usan normalmente, de un modo correspondiente a la forma de aplicación deseada, con una dosificación adecuada.

Para la aplicación por vía oral se usan preferentemente tabletas, tabletas recubiertas con una película, grageas o cápsulas de gelatina dura. 25

Ejemplos de realización

La invención se va a demostrar con ayuda de algunos ejemplos de aplicación. En tal caso, se comprueba particularmente la seguridad contraceptiva, el comportamiento cíclico de hemorragias de la mujer, y la 30 tolerancia (compatibilidad) del régimen de aplicación.

Tolerancia

La tolerancia se evaluó con ayuda de sensaciones subjetivas tales como dolores de cabeza (cefaleas), estados de ánimo depresivos, tensiones en los pechos, molestias gástricas (malestar/vómitos), edemas y modificación de la libido. 5

Ejemplo de aplicación 1

Se...

1. Preparado polifásico para la contracepción sobre la base de un estrógeno natural con un gestágeno sintético,

caracterizado porque la primera fase se compone de 2 unidades de dosis 5 diarias del estrógeno natural, valerato de estradiol, a razón de 3 mg;

una segunda fase se compone de 2 grupos de unidades de dosis diarias,

consistiendo el primer grupo en 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos el doble o el triple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético, y 10

estando formado el segundo grupo por 17 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos el triple o el cuádruple de la dosis anovulatoria de un gestágeno sintético;

componiéndose una tercera fase de 2 unidades de dosis diarias a razón de

1 mg de valerato de estradiol; 15

y componiéndose otra fase adicional de 2 unidades de dosis diarias de un placebo farmacéuticamente inocuo.

2. Preparado polifásico de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque la sustancia activa gestágena sintética es dienogest o drospirenona. 20

3. Preparado polifásico de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque el primer grupo de la segunda fase se compone de 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 2 mg o 3 mg de dienogest,

y el segundo grupo de la segunda fase se compone de 17 unidades de dosis 25 diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 3 mg o 4 mg de dienogest.

4. Preparado polifásico de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque el primer grupo de la segunda fase se compone de 5 unidades de dosis diarias de una combinación de 2 mg de valerato de 30 estradiol y por lo menos 4 mg o 6 mg de drospirenona,

y el segundo grupo de la segunda fase se compone de 17 unidades de dosis

diarias de una combinación de 2 mg de valerato de estradiol y por lo menos 6 mg u 8 mg de drospirenona.