Un preparado granular que comprende (1) un compuesto de biguanida y (2) pululano, dextrina o una mezcla de los mismos

Preparado granular que contiene un compuesto de biguanida.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un preparado granular estable que comprende un compuesto de biguanida, que no se solidifica durante el almacenamiento.

Técnica de base

Los compuestos de biguanida, tales como la metformina y similares, son eficaces para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente y similares, y se han usado con profusión por su superior eficacia. Como preparado, los comprimidos están ahora en el mercado en Japón, Europa, etc., y en el mercado de EE.UU. están ahora los comprimidos y las soluciones.

En los compuestos de biguanida tales como metformina y similares, los comprimidos son voluminosos debido a su dosis elevada, lo que hace que su administración a ancianos, niños y similares sea difícil. Además, en los pacientes diabéticos, la dosis necesita ser cambiada frecuentemente. Sin embargo, el control de la dosis de acuerdo con los síntomas es difícil con los comprimidos. Aun cuando las soluciones son preparados de administración fácil que permiten el control de la dosis, son inferiores a un preparado sólido en los aspectos de la estabilidad química, higiene, tal como el control bacteriológico, y similares. Los preparados granulares son fáciles de tomar, facilitan el control de la dosis, muestran una buena estabilidad en comparación con las soluciones debido a que son sólidos, y están asociados con menos problemas de higiene.

Como preparados granulares de compuestos de biguanida tales como la metformina y similares, por ejemplo, la referencia de patente 1 describe preparados para administración oral (gránulos finos y gránulos) que consisten en un compuesto de biguanida y un ácido orgánico.

Como método para prevenir la solidificación de un preparado granular o en polvo, por ejemplo, la referencia de patente 2 describe un preparado en polvo para la restauración de la piel comprometida, que consiste en sacarosa, povidona-yodo, y un polímero vehículo soluble en agua elegido entre poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, poli(ácido acrílico) o una sal de los mismos, pululano, polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa o una sal de los mismos.

Es bien sabido que la selección de un agente de prevención de la solidificación para un preparado granular o en polvo depende del fármaco contenido, y es un tema importante. Sin embargo, las referencias y similares que se han mencionado antes no describen en absoluto ninguna información relacionada con el efecto de prevención de la solidificación de la combinación de un polímero vehículo soluble en agua particular, o un compuesto inorgánico y un fármaco particular, particularmente un compuesto de biguanida.

El documento US 2007/0218129 se refiere a una composición farmacéutica que contiene al menos un tipo de sustancia activa no pelicular sólida dispersable y/u orodispersable, y a un método para la preparación de la misma. El documento WO 01/35941 se refiere a una composición farmacéutica que comprende una tiazolidindiona, hidrocloruro de metformina y un vehículo aceptable farmacéuticamente. La patente de EE.UU. nº 5.955.106 se refiere a un preparado farmacéutico que contiene metformina y un procedimiento para prepararlo.

El pululano se usa como base, aglutinante, agente de recubrimiento, agente de recubrimiento de azúcar o diluyente para su uso como aditivo farmacéutico, y se usa como aglutinante, agente espesante, agente humectante, agente pelicular y similares para el uso como aditivo alimentario. La dextrina se usa como adsorbente, aglutinante, adhesivo, agente espesante, diluyente, agente dispersante y agente desintegrante para uso como aditivo farmacéutico. Sin embargo, no se encuentra ninguna realización en la que se use pululano o dextrina como agente de prevención de la solidificación de un preparado granular.

Referencia de patente 1: JP-A-2002-512953

Referencia de patente 2: JP-A-8-12582.

Descripción de la invención

El problema a resolver por medio de la presente invención es la provisión de un preparado granular que comprende un compuesto de biguanida, tal como metformina y similares, que no se solidifique durante el almacenamiento.

Los presentes inventores han encontrado un problema de un preparado para administración oral que comprende un compuesto de biguanida y un ácido orgánico como se describe en el documento JP-A-2002-512953, en que el preparado granular de metformina con un contenido elevado se solidifica durante el almacenamiento dependiendo de la propiedad del fármaco principal y a veces no puede ser extraído del recipiente. En tal caso, se considera que la administrabilidad oral ha sido alterada (dificultad para la administración oral).

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han encontrado que, añadiendo polivinilpirrolidona, metilcelulosa, pululano, alginato sódico, estearato de magnesio, dextrina, cloruro cálcico, poliacrilato sódico o ácido silícico anhidro ligero a un preparado granular de un compuesto de biguanida tal como metformina y similares, el preparado está libre de solidificación durante el almacenamiento, y puede obtenerse un preparado estable, que tuvo como resultado el cumplimiento de la presente invención. Los presentes inventores han encontrado también que cuando el agente de prevención de la solidificación es pululano o dextrina, la palatabilidad (sabor y sensación en boca) es superior.

En consecuencia, la presente invención se refiere a

[1] un preparado granular que comprende (1) un compuesto de biguanida y (2) pululano, dextrina o una mezcla de los mismos,

[2] el preparado granular de acuerdo con [1], en el que el compuesto de biguanida es metformina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente,

[3] el preparado granular de acuerdo con [1], en el que el compuesto de biguanida es hidrocloruro de metformina,

[4] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [3], que comprende pululano,

[5] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [4], que tiene un tamaño de partícula de no más de 1700 µm,

[6] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [5], que está en una forma de dosificación que se desintegra oralmente,

[7] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [6], que comprende además un alcohol de azúcar soluble en agua,

[8] el preparado granular de acuerdo con [7], en el que el alcohol de azúcar soluble en agua es eritritol,

[9] el preparado granular de acuerdo con [8], en el que el eritritol está contenido en un 10 a 90% en peso del to-tal,

[10] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [9], que comprende además un ácido orgánico,

[11] el preparado granular de acuerdo con [10], en el que el ácido orgánico es ácido cítrico o ácido málico,

[12] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [11], que comprende además un edulcorante de alta intensidad, o

[13] el preparado granular de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [1] a [12], en el que el compuesto de biguanida está contenido en un 10 a 90% en peso del total, y el pululano, la dextrina o la mezcla de los mismos están contenidos en 0,1 a 10% en peso del total.

De acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse un preparado granular de un compuesto de biguanida tal como metformina y similares, que está libre de solidificación durante el almacenamiento, y con ello un preparado que es fácil de tomar, que facilita el control de la dosis, que muestra una buena estabilidad, y que está asociado con menos problemas de higiene.

En la presente invención, el compuesto de biguanida representa fármacos que tienen una estructura de biguanida, e incluyen los que están en forma de una sal aceptable farmacéuticamente, tal como el hidrocloruro y similares. Los ejemplos específicos incluyen metformina, buformina, fenformina o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Los ejemplos de agente farmacéutico de biguanida preferible incluyen metformina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, de los que el hidrocloruro de metformina es más preferible.

La concentración del compuesto de biguanida tal como hidrocloruro de metformina y similares en...

1. Un preparado granular que comprende (1) un compuesto de biguanida y (2) pululano, dextrina o una mezcla de los mismos.

2. El preparado granular según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto de biguanida es metformina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

3. El preparado granular según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto de biguanida es hidrocloruro de metformina.

4. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, que comprende pululano.

5. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que tiene un tamaño de partículas no mayor que 1700 µm.

6. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, que está en una forma de dosificación que se desintegra oralmente.

7. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, que comprende además un alcohol de azúcar soluble en agua.

8. El preparado granular según la reivindicación 7ª, en el que el alcohol de azúcar soluble en agua es eritritol.

9. El preparado granular según la reivindicación 8ª, en el que el eritritol está contenido en 10 a 90% en peso del total.

10. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende además un ácido orgánico.

11. El preparado granular según la reivindicación 10ª, en el que el ácido orgánico es ácido cítrico o ácido málico.

12. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 11ª, que comprende además un edulcorante de alta intensidad.

13. El preparado granular según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 12ª, en el que el compuesto de biguanida está contenido en un 10 a 90% en peso del total, y el pululano, la dextrina o la mezcla de los mismos están contenidos en un 0,1 a 10% en peso del total.