Compuesto de fórmula (I)

Pirrolo[1,2-a]imidazoldiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periférica inducida por antineoplásicos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la terapia antineoplásica, y aborda el problema de reducir los efectos secundarios de los antineoplásicos.

Antecedentes de la invención

El tratamiento con diferentes antineoplásicos, tales como vincristina, taxol u oxaliplatino, causa en la mayoría de los casos el desarrollo de una neurotoxicidad crónica limitante de la dosis. El daño tóxico se hace evidente por la aparición de disfunciones neurales tales como alodinia mecánica y fría, dolor urente continuo, mialgias, hormigueos, entumecimiento, etc. (Cavaliere R. y Schiff D. 2006, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 6: 218-26). La condición patológica resultante también se conoce como neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CIPN). La CIPN a menudo representa la causa más importante de molestias y sufrimiento en los pacientes bajo quimioterapia antineoplásica, que limita enormemente la aplicabilidad práctica de la última. En pacientes con síntomas de CIPN, la interrupción de la quimioterapia no es una solución válida: se expone a un empeoramiento del tumor, mientras que la neurotoxicidad no se elimina necesariamente, ya que puede persistir o incluso desarrollarse tras la suspensión de la medicación. El grado de gravedad de la CIPN no sólo depende del fármaco, el tiempo y la dosis usados, sino también de la dosis total acumulativa aplicada.

Dependiendo de la sustancia usada, puede aparecer un síndrome puramente sensorial (con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino) o una neurotoxicidad sensomotora mixta con o sin implicación del sistema nervioso autónomo (vincristina, taxol). Además, la administración previa o el tratamiento simultáneo con dos o más agentes neurotóxicos aumenta adicionalmente la incidencia y la gravedad de los efectos neurotóxicos. Por ejemplo, el cisplatino solo indujo efectos neurotóxicos en el 49% de los pacientes (Bacon M. y col. 2003, Int. J. Gynecol. Cancer 13: 428-34), mientras que cuando se coadministró con paclitaxel, se observó neurotoxicidad sensorial en el 91% de los pacientes. Estos efectos pueden dar lugar a discapacidad y un empeoramiento de la calidad de vida en ausencia de progresión del tumor, y representa un importante efecto secundario limitante de la dosis.

Además, el desarrollo del síndrome neurotóxico puede interferir con la óptima dosificación del fármaco, retrasar la secuenciación de la terapia o requerir la suspensión del tratamiento.

Se sabe poco sobre el mecanismo responsable del desarrollo de la CIPN y hasta la fecha no hay disponibles terapias satisfactorias (Quasthoff S. y Hartung H. P. 2002, J. Neurol. 249: 9-17).

Se han realizado intentos de abordar los síntomas con fármacos eficaces en el dolor de diversos orígenes. Por ejemplo, se ensayó el antidepresivo tricíclico nortriptilina, conocido por ser eficaz en el tratamiento del dolor de diferentes orígenes y neuropatías asociadas a diabetes, en un ensayo clínico con enmascaramiento doble controlado por placebo para establecer su capacidad para tratar un síndrome doloroso inducido por cisplatino (Hammack J.E. y col. 2002 Pain 98: 195-203). El estudio incluyó 51 pacientes y la dosis máxima de nortriptilina fue de 100 mg/día. El análisis estadístico global de los resultados del ensayo clínico mostró la ausencia de eficacia de la nortriptilina frente al placebo. La lamotrigina, un fármaco que reduce la CIPN en estudios clínicos en fase III (Renno S. I. y col. 2006, J. Clin. Oncol. 2006, ASCO Annual Meeting Proceeding Parte I Vol. 24, nº 18S: 8530). Todos los pacientes mostraron graves síntomas neurológicos inducidos por el tratamiento con alcaloides de la vinca (30%), taxanos (25%), agentes de platino (7%), combinaciones de quimioterapia (34%) y otros (3%). Después de 10 semanas de terapia, las puntuaciones medias eran similares para los grupos tratados con lamotrigina y placebo. La gabapentina es un anticonvulsivo usado para diversas neuropatías y neuralgias; (Rowbotham M. y col. 1998, JAMA 280: 1837-1842; Backonja M. y col. 1998, JAMA 280: 1831-1836). Este compuesto, ensayado en pacientes oncológicos con CIPN (Wong- G. Y. 2005, J. Clin. Oncol. 2005, ASCO Annual Meeting Proceeding Parte I Vol. 23, nº 16S: 8001), fracasó en la reducción de la intensidad del dolor (puntuación NRS), neuropatía sensorial (escala ECOG), y otros acontecimientos adversos. Además, los pacientes tratados con gabapentina refirieron significativamente más efectos secundarios adversos tales como nistagmo y vértigo. Los derivados del imidazol con actividad nootropa general se han descrito en el documento WO2004/085438; estos compuestos no se usaron en asociación con antineoplásicos y no se ha desvelado neuroprotección ni otro efecto beneficioso en la CIPN.

Como se resume anteriormente, no hay actualmente una terapia eficaz disponible para la neurotoxicidad inducida por quimioterapia. Se siente por tanto la necesidad de terapias eficaces en el tratamiento de la CIPN. Una necesidad particular es la del tratamiento curativo, es decir, capaz de tratar la causa subyacente, ya que el mero tratamiento sintomático ha fracasado hasta la fecha para obtener resultados apreciables. También se siente la necesidad de agentes capaces de mejorar la tolerabilidad de la terapia quimioterapéutica, incrementando así la aceptación clínica de la última. Una necesidad adicional es la de terapias simultáneas adecuadas capaces de sinergizar positivamente en el tratamiento eficaz del cáncer, mediante las cuales se inhiban los efectos secundarios de los antineoplásicos. También se desea disponer de composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia simultánea, mediante las cuales un agente inhiba el efecto neurotóxico del antineoplásico. Una necesidad adicional es la de agentes capaces de bloquear los efectos neurotóxicos de la CIPN que se desarrollan incluso después de la suspensión del antineoplásico.

Resumen

Hemos averiguado que un compuesto representado mediante la fórmula (I)

y solvatos del mismo, es fuertemente eficaz en el tratamiento y la prevención de la neurotoxicidad inducida por antineoplásicos, mientras que otros compuestos usados en la práctica clínica para proteger de las neuropatías y neuralgias inducidas por la quimioterapia, fueron mucho menos eficaces o incluso fracasaron en mostrar un efecto curativo cuando se ensayaron en las mismas condiciones.

La presente invención está por tanto dirigida al uso del compuesto de fórmula (I) y solvatos del mismo en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia. La invención también se extiende al uso de una asociación de un compuesto de fórmula (I) o solvatos del mismo con un antineoplásico, en el tratamiento del cáncer. La invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de fórmula (I) o solvatos del mismo está presente en asociación con un antineoplásico.

Descripción de las figuras

Figura 1. Neuropatía periférica inducida por vincristina, presión en la pata: efecto del NiK-13317 y gabapentina administrados p.o.

Figura 2. Neuropatía periférica inducida por vincristina, presión en la pata: tratamiento repetido (i.p., 5 días).

Figura 3. Neuropatía periférica inducida por taxol, prueba de presión en la pata: efecto del NiK-13317 y gabapentina

Los compuestos de prueba se administraron p.o. a 100 mg/kg p.o. A), i.p. a 30 mg/kg B) o i.v. a 3 mg/mg C). ^p < 0,05 y *p < 0,01 frente a ratas tratadas con taxol. Cada valor representa la media de 8 ratas. La prueba se realizó 14-18 días después de la última inyección de taxol.

Figura 4. Efecto de la gabapentina y NiK-13317 administrados p.o. durante el desarrollo de una neuropatía...

1. Compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que está en la forma del enantiómero (S) o (R) aislado, o como una mezcla de los mismos.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha neurotoxicidad es inducida por un antineoplásico elegido de entre compuestos organometálicos, alcaloides de la Vinca, taxol y derivados de los mismos.

4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el antineoplásico se elige de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, compuestos de rutenio, vincristina, vinblastina, paclitaxel.

5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 0,5 y 50 mg por kg.

6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia se lleva a cabo mediante la administración por separado del compuesto de fórmula (I) y el antineoplásico, o mediante la administración de una unidad de dosificación individual que comprende una mezcla del compuesto de fórmula (I) y el antineoplásico.

7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia es conjuntamente con el antineoplásico, o previo a un tratamiento quimioterapéutico antineoplásico o tras la conclusión del tratamiento con antineoplásicos.

8. Asociación de un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, con uno o más antineoplásicos, para su uso en el tratamiento del cáncer.

9. La asociación para su uso según la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (I) está en la forma del enantiómero (S) o (R) aislado, o como unas mezclas de los mismos.

10. La asociación para su uso según la reivindicación 8 ó 9, en la que el agente quimioterapéutico antineoplásico se elige de entre compuestos organometálicos, alcaloides de la Vinca, taxol y derivados de los mismos.

11. La asociación para su uso según la reivindicación 10, en la que el agente quimioterapéutico antineoplásico se elige de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, compuestos de rutenio, vincristina, vinblastina, paclitaxel.

12. La asociación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que la cantidad de compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 0,5 y 50 mg por kg.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y excipientes farmacéuticos opcionales, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por dichos antineoplásicos.

14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en la forma de una unidad de dosificación, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 10 y 2500 mg.

15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 50 y 1000 mg.

16. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 100 y 500 mg.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia.