Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno activos en afecciones de dolor crónico.

Compuestos para su uso en el tratamiento del dolor crónico producido como consecuencia de inflamación o neuropatía,

de fórmula general (I)**Fórmula**

en la que:

los grupos R son, de manera independiente, H;

Y es CH2;

X es C≥O, SO2;

m es 1;

n es 0;

A es un grupo de fórmula:**Fórmula**

en la que:

uno o dos grupos de entre R1, R2, R3, R4, R5 están seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o metilo, metoxi, mientras que el resto de sustituyentes de A representan hidrógeno.

Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno activos en afecciones de dolor crónico

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.

Antecedentes de la invención A diferencia del dolor agudo, que tiene una importante acción fisiológica que alerta al organismo de un peligro o daño inminente, el dolor crónico no tiene ninguna acción protectora.

El dolor crónico se puede dividir en dos categorías principales: el dolor inflamatorio crónico y el dolor neuropático. Este último se debe a una lesión directa en las vías nerviosas por la noxa, que puede ser infecciosa, metabólica, vascular o de otro tipo. En el dolor inflamatorio crónico, los tejidos lesionados liberan factores algógenos que, a su vez, dañan las terminaciones nerviosas creando un mecanismo vicioso que mantiene y potencia la percepción del dolor.

El dolor crónico, tanto de origen neuropático como inflamatorio, es un importante aspecto epidemiológico de un estado con altas necesidades médicas no satisfechas, es decir, de un campo terapéutico que, en la actualidad, necesita mejoras notables, pues los tratamientos son poco eficaces y hay una plétora de importantes efectos secundarios nocivos.

Un número creciente de pacientes sufre dolor neuropático iatrogénico, inducido por las terapias antitumorales usadas en la oncología moderna. En particular, los fármacos derivados de taxol, el cisplatino y la vincristina, se encuentran entre los fármacos que más a menudo inducen la aparición de neuropatías dolorosas. Actualmente no existen tratamientos eficaces ni/o tratamientos bien tolerados para este tipo de dolor. De hecho, los potentes analgésicos clásicos tales como la lamotrigina (Renno S. I. 2006 J. Clin. Oncol. ASCO Anual Meeting Proceeding, Parte I vol. 24, Nº 18S: 8530) , la gabapentina (Wong G. Y. 2005 J. Clin. Oncol. ASCO Anual Meeting Proceeding, Parte I vol. 23, Nº 16S: 8001) o la nortriptilina (Hammack J. E. 2002, Pain 98:195-203) no son, en absoluto, satisfactorios en base a su índice terapéutico.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ddC, d4T, AZT) se usan comúnmente como fármacos antivirales en el tratamiento del SIDA. Estos fármacos a menudo causan la aparición de neuropatías periféricas con diferentes grados de gravedad tras un tratamiento prolongado. Como en el caso de los agentes quimioterapéuticos, estos síntomas pueden ser tan potentes como para provocar el acortamiento o la suspensión de estas terapias destinadas a salvar la vida. Los patrones de estas neuropatías son claramente diferentes de los inducidos por la progresión del SIDA; de hecho, se caracterizan por la aparición repentina de una sensación de ardor muy intensa, tanto en las manos como en los pies, aproximadamente a la décima semana de tratamiento. Por el contrario, las neuropatías inducidas por el VIH, tienen una progresión muy lenta (Dubinsky R. M. 1989, Muscle Nerve 12:856-860) . En cuanto a las neuropatías inducidas por la quimioterapia, es difícil tratar este tipo de dolor.

La amitriptilina antidepresiva tricíclica y la mexiletina bloqueadora de los canales de sodio, eficaces en diversas formas de neuropatías periféricas dolorosas, no mostraron ningún efecto significativo en este tipo de dolor neuropático (Kieburtz K. 1998 Neurology 51:1682-1688) . La gabapentina mostró cierta eficacia incluso en pacientes con síndromes graves que rara vez alcanzaron resultados satisfactorios, siendo necesaria la administración adicional de narcóticos (McArthur J. C. 2001, “The Hopkins HIV report”. http://www.hopkinsaids.edu/publications/report/may01_2.html) .

Otras formas de dolor neuropático pueden estar causadas por infecciones virales. La neuralgia postherpética, por ejemplo, está causada por la reactivación, mucho tiempo después de la infección, del virus de la varicela-zóster. Este tipo de neuropatía se caracteriza por el desarrollo de una fuerte alodinia mecánica, la pérdida frecuente de sensibilidad hacia los estímulos térmicos y un dolor intermitente espontáneo. La gravedad del dolor puede comprometer la calidad de vida de los pacientes que padecen esta afección.

La cefalea es un tipo de dolor crónico de gran importancia epidemiológica. Cuando la cefalea se produce de una manera paroxística, con episodios recurrentes que duran de horas a días, y se asocia a un malestar general, se denomina hemicránea.

El tratamiento actual de la hemicránea implica el uso de diferentes tipos de agentes analgésicos, de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a opioides, fármacos antihistamínicos y derivados de la ergotamina. En la última década, se han usado antagonistas 5HT2 triptanos, que suelen ser capaces de bloquear un episodio en su aparición, si se administran con prontitud. Todos estos métodos muestran serias limitaciones en términos tanto de eficacia como de toxicidad. En los casos más graves, en los que los episodios dolorosos se repiten muchas veces a la semana, se realiza un tratamiento anticipado con antiepilépticos, betabloqueantes y antidepresivos. El máximo resultado que se puede alcanzar con estas terapias preventivas es una reducción del 50 % en la frecuencia y la intensidad de los episodios de dolor, pero no su remisión definitiva.

El dolor inflamatorio es otra forma de dolor crónico. Está causado por la liberación de mediadores que bien activan directamente los nociceptores localizados en los aferentes primarios o reducen su umbral de activación, aumentando de ese modo su sensibilidad a los estímulos bien dolorosos o no dolorosos de diferente naturaleza. Los aferentes primarios excitados pueden liberar, a su vez, neurotransmisores que pueden estimular las células inmunes reclutadas por el proceso inflamatorio, causando la liberación de más mediadores inflamatorios adicionales.

Este fenómeno, definido como “inflamación neurogénica”, conduce a un autoampliación de la sintomatología del paciente. La osteoartritis es una forma particularmente grave y dolorosa de este tipo de patología. La osteoartritis es una forma de artritis degenerativa que provoca la ruptura y, con el tiempo, la pérdida del cartílago de una o más articulaciones. El síntoma más común relacionado con esta patología es el dolor en la articulación afectada, que aumenta en proporción con la cantidad de uso de la articulación. A medida que la enfermedad progresa, hay dolor en reposo y, más tarde, dolor nocturno. Aunque se ha demostrado una cierta correlación entre el dolor y la extensión del daño en la articulación, todavía se desconoce la etiología exacta de este tipo de dolor. De hecho, los pacientes con daños relativamente pequeños en las articulaciones sufren un dolor muy intenso y viceversa. Este hallazgo sugiere que no se trata de un dolor meramente inflamatorio, sino que también hay presente un componente neuropático. Los tratamientos recomendados incluyen AINE, esteroides y opioides, pero el uso de estos fármacos se asocia con la aparición de graves efectos secundarios. Además, en muchos casos, su eficacia no es completa (2000 Arthritis Rheum. 43:1905-1915) .

Scapecchi et al., Bioorganic & Medical Chemistr y 12 (2004) 71-85 desvelan las propiedades analgésicas de dos compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno en un modelo de dolor neuropático descrito por Bennett. Otros compuestos como, por ejemplo, los que comprenden heterociclos condensados no mostraron ningún efecto en el modelo de dolor neuropático.

El documento JP 05 097819 A desvela compuestos dentro del alcance de la fórmula general (I) como productos 30 intermedios en un proceso de producción.

Van den Branden et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992) 1035-1042 desvelan un compuesto dentro del alcance de la fórmula general (I) , pero no se puede encontrar divulgación alguna sobre un efecto en el tratamiento del dolor crónico en dicho documento.

El documento WO 2007/037743 A cubre compuestos que comprenden un heterociclo de C3N específicamente sustituido como antagonistas del receptor de neuroquinina, útiles, por ejemplo, en el tratamiento del dolor no cardiaco de pecho, pero no para el tratamiento del dolor crónico.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) :

según lo definido en la reivindicación 1.

Estos compuestos son útiles en el tratamiento del dolor crónico bien de origen neuropático o inflamatorio.

Los ejemplos de las enfermedades específicas tratadas o prevenidas por los compuestos de la invención se 50 enumeran más adelante en la presente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos para su uso en el tratamiento del dolor crónico producido como consecuencia de inflamación o neuropatía, de fórmula general (I)

en la que:

los grupos R son, de manera independiente, H; Y es CH2; X es C=O, SO2; m es 1; n es 0;

en la que: uno o dos grupos de entre R1, R2, R3, R4, R5 están seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o metilo, metoxi, mientras que el resto de sustituyentes de A representan hidrógeno.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados de entre:

(S) - (-) 2- (2-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) - (-) 2- (3-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) 2- (2-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) 2- (3-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R) - (+) -2- (3, 4-difluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (o-tolilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (m-tolilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R) - (+) -2- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) -3- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) - (+) -4- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) -2- (2-metoxifenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R) -2- (3-metoxifenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) -2- (2-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) -2- (3-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (2-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (3-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicho dolor crónico tiene lugar en un paciente que padece diabetes, herpes, dolor causado por agentes quimioterapéuticos, antibacterianos o antivirales, osteoartritis.

4. Compuestos de fórmula (I)

en la que:

los grupos R son, de manera independiente, H; Y es CH2; X es C=O, SO2; m es 1; n es 0;

en la que: uno o dos grupos de entre R1, R2, R3, R4, R5 están seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, ciano,

trifluorometilo o metilo, metoxi, mientras que el resto de sustituyentes de A representan hidrógeno, con la condición de que cuando, simultáneamente, X sea C=O o SO2 y R1, R2, R4 y R5 sean todos hidrógeno, entonces R3 no sea H F, CI, OCH3, CH3.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionados de entre:

(S) - (-) 2- (2-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) - (-) 2- (3-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) 2- (2-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) 2- (3-fluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R) - (+) -2- (3, 4-difluorofenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (o-tolilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (m-tolilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) - (+) -2- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) -3- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) - (+) -4- (6-oxohexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilsulfonil) benzonitrilo; (R) -2- (2-metoxifenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R) -2- (3-metoxifenilsulfonil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) -2- (2-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (S) -2- (3-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (2-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona; (R) -2- (3-fluorobenzoil) hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, para su uso en terapia.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en presencia de

aditivos farmacéuticamente aceptables. 45

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además un fármaco seleccionado de entre agentes quimioterapéuticos, antibacterianos, antivirales, analgésicos.

Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito en la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) : en la que R, Y, m, n son como se han definido en la reivindicación 4, con un compuesto que porta el resto A-X, en el que A y X son como se han definido en la reivindicación 4.

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que X es C=O o SO2, en el que el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar, respectivamente, con un compuesto de fórmula:

donde A es como se ha definido en la reivindicación 4, y W es halógeno.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para la preparación de dicho compuesto de fórmula (I) a partir de dicho compuesto de fórmula (II) , donde en ambas fórmulas (I) y (II) : n es 0, Y es CH2, y R y m son como se han definido en la reivindicación 4, en el que dicho compuesto de fórmula (II) se ha preparado de acuerdo con el