Uso de dimiracetam en el tratamiento de dolor crónico.

Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor crónico inducido por un principio activo, siendo dicho principio activo un fármaco antitumoral o antiviral seleccionado de ddC (2',3'-didesoxicitidina) u oxaliplatino.

Uso de dimiracetam en el tratamiento del dolor crónico.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento farmacológico del dolor crónico.

Antecedentes de la invención A diferencia del dolor agudo, que ejerce una importante acción fisiológica alertando al organismo frente a un peligro o daño recibido, el dolor crónico no está implicado en ninguna acción protectora.

El dolor crónico se puede dividir en dos categorías principales: dolor crónico inflamatorio y dolor neuropático. Este último se debe a una lesión directa en las rutas nerviosas por agentes nocivos, que pueden ser infecciosos, metabólicos, vasculares u otros. En el dolor inflamatorio crónico los tejidos lesionados liberan factores algógenos que a su vez dañan los terminales nerviosos creando un mecanismo vicioso que mantiene y potencia la percepción del dolor (hiperalgesia) o transforma en dolor otros tipos de percepciones (alodinia) .

El dolor crónico, tanto de origen neuropático como inflamatorio, es un aspecto epidemiológico importante de una afección con una alta necesidad médica no cubierta; de hecho, este es un campo terapéutico caracterizado actualmente por tratamientos de eficacia modesta y mal tolerados.

Un número creciente de pacientes padecen dolor neuropático iatrogénico, inducido por terapias antitumorales usadas en oncología moderna. En particular, los fármacos derivados del taxol cisplatino y vincristina, están entre los fármacos que con más frecuencia inducen neuropatías dolorosas. Actualmente no existen tratamientos eficaces y/o bien tolerados para este tipo de dolor. De hecho, los agentes antiepilépticos o antidepresivos clásicos usados con éxito en otras formas de dolor neuropático, tal como la lamotrigina (Renno S.I. 2006, J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceeding Part I vol. 24, No 18S:8530) , gabapentina (Wong G. Y. 2005, J. Clin. Oncol. ASCO Annual

Meeting Proceeding Part I vol. 23, No 16S:8001) o nortriptilina (Hammack J. E. 2002, Pain 98:195- 203) son totalmente insatisfactorios basándose en su índice terapéutico.

Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ddC, d4T, AZT) se usan habitualmente como fármacos antivirales en el tratamiento del SIDA. Estos fármacos a menudo producen la aparición de neuropatías 35 periféricas con diferentes grados de gravedad después del tratamiento prolongado. Como en el caso de los agentes quimioterapéuticos, estos síntomas pueden ser tan fuertes que induzcan el acortamiento o la suspensión de estas terapias que salvan la vida. Los patrones de estas neuropatías son claramente diferentes de los inducidos por el avance del SIDA; de hecho se caracterizan por la aparición repentina de un malestar de ardor muy intenso tanto en manos como en pies, aproximadamente la décima semana de tratamiento. Al contrario, las neuropatías inducidas por el VIH tienen una evolución muy lenta (Dubinsky R. M. 1989, Muscle Nerve 12:856-860) . Como para las neuropatías inducidas por quimioterapia, es difícil tratar este tipo de dolor.

El antidepresivo tricíclico amitriptilina y el bloqueador de canales de sodio mexiletina, eficaz en diferentes formas de neuropatías periféricas dolorosas, no muestra ningún efecto significativo en este tipo de dolor neuropático (Kieburtz

K. 1998 Neurology 51:1682-1688) . La gabapentina mostraba alguna eficacia, aunque los pacientes con síndromes graves raramente alcanzan resultados satisfactorios y es necesaria la administración adicional de analgésicos opiáceos (McArthur J. C. 2001, The Hopkins HIV report, http://www.hopkins-aids.edu/publications/report/may01 _2.html) .

Otras formas de dolor neuropático pueden ser causadas por infecciones víricas. La neuralgia postherpética, por ejemplo, es causada por la reactivación, mucho después de la infección, del virus varicela-zóster. Este tipo de neuropatía se caracteriza por el desarrollo de alodinia mecánica fuerte, pérdida frecuente de sensibilidad hacia estímulos térmicos y dolor intermitente espontáneo. La intensidad del dolor compromete la calidad de vida de los pacientes que sufren esta afección.

Tiene una gran importancia epidemiológica el dolor denominado cefalalgia. Este se localiza en la cabeza, cara y cuello. Cuando la cefalea se produce de una forma paroxística, con episodios recurrentes que duran desde horas a días, y está asociada con enfermedad general, se llama migraña. Se reconocen varias formas de migraña tales como la común, clásica, hemipléjica, vertebrobasilar, etc.

El tratamiento actual de la migraña implica el uso de diferentes tipos de agentes analgésicos, desde fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a opiáceos, fármacos antihistamínicos y derivados de la ergotamina. En la última década se han usado triptanos antagonistas de 5HT2; a menudo son capaces de bloquear un ataque cuando surge, si se administran inmediatamente. Todos estos tratamientos muestran límites serios en términos tanto de eficacia como de tolerabilidad. En los casos más graves, en los que los ataques de dolor se repiten muchas veces por semana, se lleva a cabo una terapia preventiva con fármacos antiepilépticos, bloqueadores beta y antidepresivos. El resultado máximo que se puede lograr con estas terapias preventivas es 50% de reducción en la frecuencia e intensidad de los ataques de dolor, pero no su remisión definitiva.

El dolor inflamatorio es otra forma de dolor crónico. Es producido por la liberación de mediadores que activan directamente los nociceptores localizados en fibras aferentes primarias, o disminuyen su umbral de activación, aumentando así su sensibilidad a estímulos dolorosos o no dolorosos de diferente naturaleza. Las fibras aferentes primarias excitadas a su vez pueden liberar neurotransmisores que pueden estimular células inmunitarias reclutadas por el proceso inflamatorio, produciendo la liberación de mediadores inflamatorios adicionales.

Este fenómeno, definido como “inflamación neurogénica” conduce a una autoamplificación de la sintomatología del paciente. La osteoartritis es una forma particularmente grave y dolorosa de este tipo de patología. La osteoartritis es una forma de artritis degenerativa que produce la rotura y pérdida final del cartílago de una o más articulaciones. El 20 síntoma más común relacionado con esta patología es el dolor en la articulación afectada después del uso repetido o después de periodos prolongados de inactividad (dolor después de la noche o de descanso) . Incluso aunque se ha demostrado una determinada correlación entre el dolor y la extensión del daño en la articulación, la etiología precisa de este tipo de dolor todavía no está clara; de hecho, pacientes con daños relativamente pequeños en las articulaciones sufren dolor intenso y viceversa; este descubrimiento sugiere que no es un dolor simplemente inflamatorio, sino que hay presente un componente neuropático también. Los tratamientos recomendados incluyen los AINE, esteroides y opiáceos, pero el uso de estos fármacos está asociado con la aparición de efectos secundarios graves; además, en muchos casos no muestran una eficacia completa (Altman R.D. 2000 Arthritis Rheum. 43:1905-1915) .

El síndrome de fibromialgia es la causa más frecuente de dolor crónico, extendido, asociado con síntomas auxiliares, tales como alteraciones del sueño y fatiga crónica (Rao S.G. 2007, Psychopharmacol. Bull. 40:24-67) . Cerca de 2% de la población general en Estados Unidos padece fibromialgia, con un riesgo mayor para las mujeres de mediana edad. Los pacientes con fibromialgia presentan anomalías cuantitativas en la percepción del color en condiciones experimentales, en forma tanto de alodinia como de hiperalgesia; estos datos sugieren un estado de percepción sensibilizada del dolor.

Recientemente, la pregabalina y duloxetina mostraron algo de eficacia en ensayos clínicos para el tratamiento del dolor muscular en la fibromialgia (Crofford L.J. 2005, Arthritis Rheum. 52:1264-1273; Maizels M. 2005, Am. Fam. Physician 71:483-490) . No obstante, actualmente, el tratamiento médico para aliviar el dolor en la fibromialgia no es satisfactorio (Offenbaecher M. 2005, CNS Spectr. 10:285-297) y la fibromialgia representa una necesidad médica no satisfecha.

El dimiracetam (2, 5-dioxohexahidro-1H-pirrolo[1 , 2-a]imidazol) es un derivado pirrolidinónico bicíclico de fórmula (I)

La solicitud de patente EP-A-335483 reivindica su uso farmacéutico como un agente nootrópico, es decir, capaz de mejorar el aprendizaje y la memoria en seres humanos y animales. Los datos de respuesta a la dosis muestran que

la actividad nootrópica del dimiracetam tiende a disminuir para dosis orales mayores... [Seguir leyendo]

1. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor crónico inducido por un principio activo, siendo dicho principio activo un fármaco antitumoral o 5 antiviral seleccionado de ddC (2’, 3’-didesoxicitidina) u oxaliplatino.

2. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho principio activo es el oxaliplatino.

3. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho principio activo es la ddC.

4. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del

dolor crónico inducido por osteoartritis. 15

5. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una unidad de dosificación, útil para administrar

- por vía oral en una cantidad de dimiracetam en el intervalo de 10 a 300 mg/kg; .

20. por vía intramuscular en una cantidad de dimiracetam en el intervalo de 5 a 150 mg/kg; o

- por vía intravenosa en una cantidad de dimiracetam en el intervalo de 2 a 60 mg/kg.

6. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de una unidad de dosificación, en la que el dimiracetam está 25 presente

- oral, en cantidades en el intervalo de 500 a 15.000 mg;

- intramuscular, en cantidades en el intervalo de 250 a 7.500 mg;

-intravenoso, en cantidades en el intervalo de 100 a 3.000 mg. 30

7. Dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el efecto antihiperalgésico es ejercido por el dimiracetam en un intervalo de dosificaciones orales entre 10 y 300 mg/kg, preferiblemente entre 100 y 300 mg/kg, o para administraciones intramusculares en un intervalo de 5 a 150 mg/kg, o para administraciones intravenosas en un intervalo de 2 a 60 mg/kg.

8. Una composición farmacéutica que comprende dimiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4 solo o en asociación con un principio activo, siendo dicho principio activo un fármaco antitumoral o antiviral seleccionado de ddC (2’, 3’-didesoxicitidina) u oxaliplatino, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor

crónico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en forma de una unidad de dosificación:

- oral, en la que el dimiracetam está presente en cantidades en el intervalo de 500 a 15.000 mg;

- intramuscular, en la que el dimiracetam está presente en cantidades en el intervalo de 250 a 7.500 mg;

-intravenosa, en la que el dimiracetam está presente en cantidades en el intervalo de 100 a 3.000 mg. 45