Proceso de preparación de dimiracetam.

Método de preparación de dimiracetam de fórmula 1, caracterizado porque un éster de ácido 4-oxo-butanoico (I),

en que R es alquilo inferior, se condensa con glicinamida (II) o con una sal de adición de ácido de la misma mediante una única reacción en un solo reactor, a un pH controlado.**Fórmula**

Proceso de preparaciïn de dimiracetam

ïmbito de la presente invenciïn La presente invenciïn se refiere a un nuevo proceso de preparaciïn de dimiracetam que produce este compuesto con gran pureza y rendimiento.

Antecedentes de la presente invenciïn La patente WO 93/09120 describe un proceso de preparaciïn de dimiracetam (2, 5-dioxohexahidro-1H-pirrolo[1, 2-a]imidazol) 1 y compuestos relacionados. Se hace reaccionar 5-etoxi-2-pirrolidona con carbamato de bencilo y una cantidad catalïtica de ïcido p-toluensulfïnico para dar 5-benciloxicarbonilamino-2-pirrolidona. Luego este compuesto se desprotona en el nitrïgeno de la pirrolidina con hidruro sïdico en acetonitrilo y se hace reaccionar con bromoacetato de etilo para dar 5-benciloxicarbonilamino-2-oxo-1-pirrolidin-acetato de etilo 2. La ciclaciïn se puede efectuar luego tras la disociaciïn del ïster etïlico y/o del grupo protector benciloxicarbonilamino en presencia de una serie de agentes cicladores.

La sïntesis y la actividad farmacolïgica del dimiracetam se explican en M. Pinza y otros, J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993) . El dimiracetam 1 lleva los nïcleos de 2-pirrolidona y 4-imidazolidinona, cuya importancia para el aumento de la actividad cognitiva ya ha sido reconocida. Ademïs esta estructura conserva el esqueleto del piracetam (2-oxo-1

pirrolidinil-acetamida) y del oxiracetam (4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil-acetamida) , con la cadena lateral de acetamida confinada en una configuraciïn plegada. Su capacidad para revertir la amnesia inducida por escopolamina se evaluï en un ensayo de desplazamiento segïn el paradigma de evitaciïn pasiva. La principal caracterïstica observada es una potente actividad antiamnïsica tras la administraciïn i.p. El dimiracetam retiene completamente la actividad cuando se administra por vïa oral y es 10-30 veces mïs potente que el fïrmaco de referencia oxiracetam.

En la patente WO 2008/125674 se revela el uso de dimiracetam para el tratamiento del dolor crïnico. A dosis superiores a las indicadas para el aumento de la actividad cognitiva el dimiracetam podïa revertir completamente la hiperalgesia o alodinia relacionada con varios tipos de dolor crïnico, p.ej. en neuropatïas iatrogïnicas asociadas a tratamientos con fïrmacos antivirales y quimioterapïuticos y en estados dolorosos causados por la osteoartritis.

En la patente US 2010/0125096 se revela un mïtodo de tratamiento, prevenciïn y/o retardo de la progresiïn del dolor neuropïtico, basado en un nuevo rïgimen de dosificaciïn segïn la invenciïn.

En la patente EP 0 335 483 (ejemplo 9) y en M. Pinza y otros, J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993) , se indica que el

dimiracetam puede obtenerse por una reacciïn de condensaciïn de 4-oxobutanoato de isobutilo 3 con hidrocloruro de glicinamida 4, ajustando el pH a 9, 5 despuïs de diluir el hidrocloruro de glicinamida e agua y antes de aïadir el oxobutanoato de isobutilo.

El dimiracetam crudo resultante de la sïntesis se purifica por cromatografïa de columna y se aïsla de la glicinamida con un rendimiento global del 19, 1%.

Resumen de la presente invenciïn 50 La presente invenciïn se refiere a la sïntesis de dimiracetam 1, caracterizada porque un ïster de ïcido 4-oxobutanoico (I) , en que R es alquilo inferior, se condensa con glicinamida (II) o una sal de adiciïn de ïcido de la misma mediante una ïnica reacciïn en un solo reactor, a un pH controlado. La reacciïn se puede efectuar en soluciïn acuosa o en una soluciïn anhidra de un alcohol inferior.

Descripciïn detallada de la presente invenciïn La presente invenciïn se refiere a un proceso nuevo y eficiente para sintetizar dimiracetam, caracterizado porque un ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) se condensa con glicinamida (II) o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma mediante una ïnica reacciïn en un solo reactor, a un pH controlado.

Segïn una primera forma de ejecuciïn particular, un ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) se calienta con glicinamida (II) o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma en soluciïn acuosa, manteniendo el pH constante durante la reacciïn. Segïn otra forma de ejecuciïn particular, un ïster de ïcido 4-oxo-butanoico se calienta con glicinamida o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma en un alcohol inferior anhidro y el ïster intermedio de ïcido 4-oxoimidazolidin-2-il-butanoico (III) se trata luego con una base para dar el dimiracetam de fïrmula 1.

Tal como se entiende aquï, un alcohol inferior es un alcohol de 1 a 5 ïtomos de carbono, en particular metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, terc-butanol, n-pentanol o iso-pentanol, sobre todo metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o sec-butanol, en particular n-propanol.

El ïster de ïcido 4-oxo-butanoico es preferiblemente un ïster alquïlico inferior de 1 a 5 ïtomos de carbono, por ejemplo el ïster metïlico, etïlico, n-propïlico, iso-propïlico, n-butïlico o iso-butïlico, en particular el ïster metïlico o etïlico, preferiblemente el ïster etïlico.

La glicinamida se aporta preferiblemente como sal de adiciïn de ïcido, por ejemplo como hidrocloruro o hidrosulfato, en particular como hidrocloruro. No obstante tambiïn puede emplearse como base libre.

Como ejemplo concreto de ïster de ïcido 4-oxo-butanoico cabe citar el ïster etïlico, el 4-oxo-butanoato de etilo de fïrmula 5, y la glicinamida es suministrada como el hidrocloruro de glicinamida de fïrmula 4. En una forma de ejecuciïn particular de la reacciïn de condensaciïn en soluciïn acuosa, el pH se mantiene en un intervalo de 5, 5 a 7, 5, sobre todo alrededor de 6, 6. En otra forma de ejecuciïn particular la reacciïn de condensaciïn en soluciïn acuosa se realiza entre 90 y 100ïC durante 0, 5 a 10 h, preferiblemente durante 1 a 3 h, sobre todo durante 1, 5 h aproximadamente.

Se vio sorprendentemente que, de manera muy diferente respecto al estado tïcnico previo, uno de los factores clave para la reacciïn de condensaciïn en un solo reactor era el mantenimiento de un pH constante y selectivo a lo largo de la reacciïn. Desde un mero punto de vista tïcnico el pH selectivo y constante es necesario para evitar la rïpida degradaciïn del ïster del ïcido 4-oxobutanoico, el cual posee un fragmento fïcilmente hidrolizable en agua a pH elevado. El valor escogido del pH es fundamental para el rendimiento de la reacciïn en agua en un solo reactor,

pues es el compromiso entre un pH alcalino - necesario para la formaciïn de la base de glicinamida que debe reaccionar con el fragmento aldehïdico - y un pH ïcido - necesario para disminuir la hidrïlisis del fragmento estïrico del ïster de ïcido 4-oxo-butanoico.

La mejor manera de controlar el pH es mediante un sistema automatizado que mida constantemente el pH de la 45 reacciïn y estï acoplado a un dosificador de soluciïn alcalina. La soluciïn alcalina puede ser una soluciïn acuosa de hidrïxido, por ejemplo de hidrïxido potïsico o sïdico, o una soluciïn de carbonato, por ejemplo de carbonato potïsico o sïdico, preferiblemente una soluciïn de carbonato sïdico como del 20% p/v de Na2CO3 en agua. Si bien se encontrï que un intervalo de pH entre 5, 5 y 7, 5 es adecuado, el mejor resultado de la reacciïn se obtiene cuando el pH se ajusta a 6, 6.

En el estado tïcnico previo no se indica el control de pH a lo largo de la reacciïn; solo al comienzo de la reacciïn, antes de la adiciïn del aldehïdo, se ajustaba el pH a 9, 5. Al llevar a cabo la reacciïn segïn el procedimiento del estado tïcnico previo, partiendo de pH 9, 5, el 4-oxo-butanoato de etilo 5 se hidroliza y el pH disminuye con gran rapidez hasta llegar a un valor inferior a 5. A este pH la reacciïn estï casi parada porque la glicinamida se protona y ya no puede reaccionar con la funciïn aldehïdica potencialmente restante.

Segïn la presente invenciïn se usa un exceso de moles del ïster de ïcido 4-oxo-butanoico respecto a la cantidad de glicinamida, por ejemplo en una proporciïn de 1 a 3 equivalentes-mol. La funciïn aldehïdica se degrada en el

entorno de reacciïn acuoso.

El factor clave para la forma de ejecuciïn alternativa en que la reacciïn en reactor ïnico se realiza en un alcohol inferior como disolvente es, con gran diferencia respecto al estado tïcnico previo, su condiciïn anhidra. En las condiciones de reacciïn elegidas el ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) no se degrada y por tanto puede reaccionar

con la glicinamida (II) durante todo el tiempo de reacciïn. Asï como un exceso de moles de 4-oxobutanoato es esencial para la reacciïn en soluciïn acuosa, tal exceso no es necesario para la reacciïn en un alcohol inferior anhidro. El control... [Seguir leyendo]

1. Mïtodo de preparaciïn de dimiracetam de fïrmula 1, caracterizado porque un ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) , en que R es alquilo inferior, se condensa con glicinamida (II) o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma mediante una ïnica reacciïn en un solo reactor, a un pH controlado.

2. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en que el ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) se condensa con glicinamida 10 (II) o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma en soluciïn acuosa.

3. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en que el ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) se condensa con glicinamida (II) o con una sal de adiciïn de ïcido de la misma en soluciïn anhidra de un alcohol inferior.

4. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 1 a 3, en que el ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) es el 4-oxobutanoato de etilo.

5. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 1 a 3, en que la sal de adiciïn de ïcido de la glicinamida (II) es el

hidrocloruro de glicinamida. 20

6. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 2, 4 o 5, en que el pH se mantiene en el intervalo de 5, 5 a 7, 5.

7. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 2, 4, 5 o 6, en que la temperatura de reacciïn se mantiene a unos

100ïC durante 0, 5 a 100 h. 25

8. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 7, en que la temperatura de reacciïn se mantiene a unos 100ïC durante 1 hasta 3 h.

9. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 2, 4, 5, 6, 7 o 8, en el cual se usan 1 hasta 3 equivalentes-mol del 30 ïster de ïcido 4-oxo-butanoico (I) por un equivalente-mol de glicinamida (II) .

10. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 3, 4 o 5, en que el alcohol inferior se elige del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, terc-butanol, n-pentanol e iso-pentanol.

11. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 10, en que el alcohol inferior es n-propanol.

12. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 3, 4, 5, 10 u 11, en el cual se aïade amoniaco en la etapa final de la reacciïn.

13. Mïtodo segïn una de las reivindicaciones 3, 4, 5, 10, 11 o 12, en el cual la temperatura de la reacciïn se mantiene entre 90 y 120ïC durante 2 a 10 h.

14. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 12, en el cual la temperatura de la reacciïn se mantiene entre 30 y 90ïC

durante 10 a 24 h tras la adiciïn del amoniaco. 45

15. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 12, en el cual la temperatura de la reacciïn se mantiene entre 60 y 70ïC durante 16 a 20 h tras la adiciïn del amoniaco.