Un compuesto de acuerdo con la fórmula I

Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histamínico H3.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas piperazinas, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los presentes compuestos muestran una afinidad de unión alta y selectiva al receptor histamínico H3, indicando actividad antagonista del receptor histamínico H3, agonista inversa o agonista. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor histamínico H3.

Antecedentes de la invención

La existencia del receptor histamínico H3 se ha conocido durante varios años y el receptor tiene interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente se ha clonado el receptor histamínico H3. El receptor histamínico H3 es un autorreceptor presináctico localizado en el sistema nervioso central y el periférico, la piel y en órganos tales como pulmón, intestino, probablemente bazo y el tracto gastrointestinal. Evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva intrínseca, tanto in vitro como in vivo (esto es, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. El receptor histamínico H3 ha demostrado que regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Sería de esperar por ello que un antagonista o agonista inverso del receptor histamínico H3 aumentara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor histamínico H3 conduce a una inhibición de la biosíntesis de la histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas del receptor histamínico H3, agonistas inversos y antagonistas podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal. Consecuentemente, el receptor histamínico H3 es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos.

Anteriormente se han dado a conocer compuestos similares a los compuestos de la presente invención. Véase J. Med. Chem. 199, 42, 336; J. Med. Chem. 1992, 35, 2369, doc. DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319, WO 00/66578, WO 99/21845 y J. Med. Chem. 1968, 11(6), 1144-1150. Sin embargo, estas referencias ni describen ni sugieren que estos compuestos pueden tener actividad antagonista o agonista del receptor histamínico H3.

Varias publicaciones describen la preparación y uso de agonistas y antagonistas histamínicos H3. La mayoría de éstos son derivados de imidazol. Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos exentos de imidazol del receptor histamínico H3 (véase, por ejemplo, Linney y otros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; patente US 6.316.475, docs. WO 01/66534 y WO 01/74810. Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención.

En Arch. Pharm. 332 (1999), 389-98 se describen nuevos benzotiazoles 2-sustituidos como antagonistas de H3 de histamina y se mide la actividad de diferentes compuestos en yeyuno de cobaya. Un compuesto específico que se considera es 2-(4-etilpiperazin-1-il)benzotiazol (compuesto 3, tabla 3).

A la vista del interés de la técnica por los agonistas del receptor histamínico H3, los agonistas inversos y los antagonistas, unos nuevos compuestos que interaccionaran con el receptor histamínico H3 serían una contribución a la técnica muy deseable. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una nueva clase de piperazinas tiene una afinidad alta y específica al receptor histamínico H3.

Debido a su interacción con el receptor histamínico H3, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa la interacción con el receptor histamínico H3. Así, los compuestos pueden tener uso en, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I:

en la que R¹ se selecciona entre flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi C_2-6, alquilo C_1-6, amino, alquil C_2-6 sulfanilo (-SH- alquilo C_2-6), alquil C_2-6 sulfinilo (-SO-alquilo C_2-6), alquil C_2-6 sulfonilo (-S(=O)₂-alquilo C_2-6), alquil C_1-6 amino, dialquil C_1-6 amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo C_3-6;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere también al uso de los mencionados compuestos en terapia y, en particular, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mencionados compuestos.

Se puede administrar una cantidad eficaz de uno o varios compuestos de acuerdo con la fórmula I a un sujeto que lo necesita.

En otra realización, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento.

Definiciones

En las fórmulas estructurales que se dan a lo largo de la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado que se indica:

El término "alquilo", tal como se usa aquí, significa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o lineal que tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, los términos "alquilo C_1-3", "alquilo C_1-6" y "alquilo C_2-6" significan, tal como se usan aquí, grupos hidrocarburo saturado, ramificado o lineal que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente. Entre los grupos alquilo típicos están incluidos, no limitativamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.

El término "alcoxi C_2-6", tal como se usa aquí, se refiere al radical -O-alquilo C_2-6, siendo alquilo C_2-6 lo indicado antes. Son ejemplos representativos etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.

El término "alquil C_1-6 amino", tal como se usa aquí, se refiere al radical -NH-alquilo C_1-6, en el que alquilo C_1-6 es lo definido antes. Son ejemplos representativos metilamino, etilamino, isopropilamino, n-propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino y similares.

El término "dialquil C_1-6 amino", tal como se usa aquí, se refiere al radical -N(alquilo C_1-6)₂, siendo alquilo C_1-6 lo definido antes. Debe tenerse en cuenta que los grupos alquilo C_1-6 pueden ser los mismos o diferentes. Son ejemplos representativos dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, diisopropilamino, di-n-propilamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino y similares.

El término "cicloalquilo C_3-8", tal como se usa aquí, representa un grupo carbocíclico, monocíclico, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos representativos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.

El término "alquil C_2-6 sulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere al radical alquil C_2-6 sulfonilo, en el que alquilo C_2-6 es lo definido antes. Son ejemplos representativos etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo y similares.

El término "arilo", tal como se usa aquí, se contempla que incluya sistemas de anillo aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, pentalenilo, azulenilo y similares. Se contempla que arilo incluya tambien derivados parcialmente hidrogenados de lo sistemas carbocíclicos enumerados antes. Son ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.

El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, incluye sistemas de anillo aromáticos heterocíclicos que contienen uno o varios heteroátomos...

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I

en la que R¹ se selecciona independientemente entre flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi C_2-6, alquilo C_1-6, amino, alquil C_2-6 sulfanilo, alquil C_2-6 sulfinilo, alquil C_2-6 sulfonilo, alquil C_1-6 amino, dialquil C_1-6 amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C_3-6, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa bromo o ciano.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]benzonitrilo;

3-(4-bromofenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;

3-(4-etanosulfonilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;

3-(4-etanosulfinilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;

3-[4-(butano-1-sulfonil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;

3-[4-(butano-1-sulfinil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;

3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]piridazina;

3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfinil)fenil]piridazina; y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

4. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una o varias otras sustancias activas.

5. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, como mínimo un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en forma de monodosis, que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor histamínico H3.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para perder peso.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o la inducción de saciedad.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como bulimia o apetito insaciable, para el tratamiento de la TRG, para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, para el retraso o la prevención de la progresión de la TRG a la diabetes de tipo 2, para el retraso o la prevención de la progresión de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de la rinitis alérgica, úlcera o anorexia, o para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la narcolepsia o los trastornos de déficit de atención.

13. Un compuesto, una combinación o una composición de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en un tratamiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.