Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

a) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,

5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

b) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

c) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

d) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

e) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

f) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

g) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

i) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

j) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

k) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

l) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

m) N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

n) N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

o) N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; y

p) N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

y los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Pirazolo[1,5-a]pirimidinas, procesos, usos y composiciones.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a agentes con afinidad sobre el receptor GABA_A, concretamente a pirazolo[1,5-a]pirimidinas, y más concretamente a N-{2-sustituidas-5-[3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamidas y N-{2-sustituidas-5-[3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamidas.

Estado de la técnica anterior

El receptor GABA_A (ácido ?-aminobutírico_A) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABA_A está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABA_A, especialmente las subunidades a₁ y a₂.

La sedación es modulada por la subunidad a₁. El zolpidem se caracteriza por una gran afinidad sobre los receptores a₁ y su acción sedante e hipnótica está mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la acción hipnótica del zaleplon es mediada también por los receptores a₁.

La acción ansiolítica del diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores a₂. Esto indica que los receptores a₂ son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.

La relajación muscular en el diazepam está mediada principalmente por los receptores a₂, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.

El efecto anticonvulsivo del diazepam se debe en parte a los receptores a₁. En el diazepam, compuesto que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores a₁.

El receptor GABA_A y sus subunidades a₁ y a₂ han sido revisados extensamente por H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan comúnmente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol.

En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades a₁ y a₂ del receptor GABA_A con aplicación clínica en los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.

El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente, tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y da lugar a evidentes repercusiones socioeconómicas.

La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos reconocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia. Además, afectan la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación.

La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos, tales como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona), imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) y, por último, las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (zaleplon). Posteriormente, han entrado en fase de desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el indiplon y el ocinaplon, éste último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos efectos residuales al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_A mediante su unión al lugar de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABA_A, el zolpidem y zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad a₁ A pesar de ello, dichos fármacos siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.

Se han descrito diversas pirazolo[1,5-a]pirimidinas relacionadas en las publicaciones de patente US4178449, US4281000, US4521422 (2-piridinil[7-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanona, ocinaplon), US4576943, US4626538 (N-{3-[3-(cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-etil-acetamida, zaleplon), US4654347, US6399621 (N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon), WO2005014596, WO2005014597 y en WO 2006136530.

La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.

Es por tanto deseable concentrarse en el desarrollo de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.

Resumen de la invención

Los inventores han encontrado nuevas pirazolo[1,5-a] pirimidinas, las cuales son activas frente al receptor GABA_A y, en particular, frente a sus subunidades a₁ y a₂. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades a₁ y a₂ del receptor GABA_A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las que se requiere una inducción del sueño, de la sedación o de la relajación muscular.

El zaleplon, compuesto de referencia de las pirazolo[1,5-a]pirimidinas, es un compuesto estructuralmente semejante a los compuestos de la presente invención. Sin embargo, el zaleplon muestra una biotransformación extensa debido a la aldehído oxidasa (B. G. Lake y col., "Metabolism of zaleplon by human liver: evidence for involvement of aldehyde oxidase", Xenobiotica, 2002 Oct;32(10):835-47; y K. Kawashima y col., "Aldehyde oxidase-dependent marked species difference in hepatic metabolism of the sedative-hypnotic zaleplon, between monkeys and rats", Drug Metab Dispos. 1999 Mar;27(3):422-8). Aunque en el estado de la técnica se conoce otra pirazolo[1,5-a]pirimidina con mejor estabilidad metabólica que zaleplon, indiplon, este compuesto presenta el inconveniente de tener efectos toxicológicos más elevados, tal como se muestra en experimentos de viabilidad celular.

La susceptibilidad de los compuestos a la biotransformación se relaciona con su estabilidad metabólica, es decir, con la vida media del fármaco en el cuerpo y de si forma metabolitos. Estos parámetros son importantes para evaluar la biodisponibilidad, toxicidad, y dosificación potencial de interacciones fármaco-fármaco, que, a su vez, son parámetros importantes para determinar su potencial para uso humano. Con respecto a este punto, compuestos con una estabilidad metabólica máxima minimizan el potencial de interacciones fármaco-fármaco y necesitan intervalos de dosificación menos frecuentes.

Los compuestos de la presente invención muestran inesperadamente una menor biotransformación,...

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

a) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

b) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

c) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

d) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

e) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

f) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

g) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

i) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

j) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

k) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

l) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

m) N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

n) N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

o) N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; y

p) N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

y los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en:

f) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

k) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; y

l) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;

y los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_A en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

4. Uso según la reivindicación 3 donde el receptor GABA_A es la subunidad a₁ del receptor GABA_A.

5. Uso según la reivindicación 3 donde el receptor GABA_A es la subunidad a₂ del receptor GABA_A.

6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1, junto con cantidades adecuadas de excipientes o portadores farmacéuticos.

15. Compuesto de la reivindicación 1 para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio en un mamífero humano o no humano que lo necesite; o para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular en un mamífero humano o no humano que lo necesite; o para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano que lo necesite.