Compuesto de fórmula (I):

Pirazol[1,5-a]pirimidinas halogenadas, procedimientos, usos, composiciones e intermedios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agentes con afinidad sobre el receptor GABA_A, concretamente a pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, y más concretamente a compuestos acil y sulfonil de [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona.

Estado de la técnica anterior

El receptor GABA_A (ácido ?-aminobutírico_A) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABA_A está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABA_A, especialmente las subunidades a₁ y la a₂.

La sedación es modulada por la subunidad a₁. El Zolpidem se caracteriza por una gran afinidad sobre los receptores a₁ y su acción sedante e hipnótica es mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplon está mediada también por los receptores a₁.

La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores a₂. Esto indica que los receptores a₂ son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.

La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores a₂, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.

El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe en parte a los receptores a₁. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores a₁.

El receptor GABA_A y sus subunidades a₁ y a₂ han sido revisados extensamente por H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D. J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan comúnmente como agentes ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol.

En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades a₁ y a₂ del receptor GABA_A con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.

El insomnio es una enfermedad altamente frecuente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y da lugar a evidentes repercusiones socioeconómicas.

Los tratamientos farmacológicos utilizados para tratar el insomnio fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medica- ción.

La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la introducción de compuestos hipnóticos no-benzodiazepínicos como las pirrolo[3,4-b] pirazinas (Zopiclona), las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (Zaleplon). Posteriormente, han iniciado el desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el Indiplon y el Ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno del insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_A mediante su unión al lugar de unión de las benzodiazepinas (C.F.P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABA_A, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad a₁. A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.

La presente invención está relacionada estructuralmente, pero es distinta a nivel de patentabilidad, con el compuesto N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, Indiplon, descrito en la Patente US 6399621, y los compuestos N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida y N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metano sulfonamida, los cuales están descritos en la Patente WO 2005014597, Ejemplos 3 y 16 respectivamente, a causa de sus propiedades mejoradas tal como se muestra en el apartado "Descripción detallada de la invención". Compuestos semejantes al Indiplon han sido previamente descritos en la Patente US 4521422. La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental porque incluso los hipnóticos de reciente introducción siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.

Es por tanto deseable concentrar la atención en el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con un menor riesgo de efectos secundarios.

De este modo, la presente invención se refiere a nuevas pirazolo[1,5-a] pirimidinas halogenadas las cuales son activas frente al receptor GABA_A y, en particular, frente a las subunidades a₁ y a₂ de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades a₁ y a₂ del receptor GABA_A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones relevantes de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en que se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.

Resumen de la invención

La presente invención describe una nueva clase de compuestos representados por la fórmula (I):

y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R, R₁, X e Y se definen más abajo, los cuales son ligandos del receptor GABA_A.

Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos métodos para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño que incluyen el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. También se encuentran dentro del ámbito de la invención los procesos de síntesis para la preparación de dichos compuestos y ciertos intermedios. Los mismos intermedios relacionados constituyen también otro objeto de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos acil y sulfonil de [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona de fórmula (I):

 

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Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I):

donde

R representa un grupo alquilo-(C₁-C₆);

R₁ se selecciona del grupo que consiste en alquilo-(C₁-C₆) y alquinilo-(C₁-C₆);

X representa un átomo de halógeno; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -SO₂-;

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R es metilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R₁ es metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R₁ es prop-2-inilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en donde X es flúor.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en donde X es cloro.

7. Compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:

N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;

N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;

N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida; y

N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida;

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (II):

donde R, R₁, X e Y tienen el mismo significado que en (I) y Q es un grupo saliente apropiado seleccionado del grupo que consiste en N(dialquilo-(C₁-C₆)), alquiltio(C₁-C₆) y alcoxi(C₁-C₆), con el intermedio (III):

y, alternativamente, tratar los compuestos resultantes en forma de base libre, con un ácido para formar la sal correspondiente.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende utilizar el intermedio de fórmula (II) en donde Q se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio y metoxi.

10. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero.

11. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero.

12. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en un mamífero.

13. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero.

14. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la inducción de la sedación-hipnosis en un mamífero.

15. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero.

16. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración en un mamífero.

17. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la inducción de la relajación muscular en un mamífero.

18. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se define en la reivindicación 1, junto con cantidades adecuadas de excipientes o portadores farmacéuticamente inertes.

19. Procedimiento para preparar el intermedio de enaminona de la fórmula (VI):

donde R, R₁, X e Y son como se definen más arriba, mediante

a) hacer reaccionar la correspondiente acetofenona (IV):

donde R, X e Y son como se definen más arriba, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal o terc-butoxibis(dimetilamino)metano; y

b) alquilar la enaminona resultante de fórmula (V'):

donde R, X e Y son como se definen más arriba, mediante la formación de un anión con un compuesto hidruro y la reacción posterior con un haluro de alquilo de fórmula ZR₁, donde Z es un átomo de halógeno y R₁ es como se define más arriba.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en donde el compuesto hidruro es hidruro de sodio y Z es yodo.

21. Procedimiento para preparar el intermedio enaminona de fórmula (VI), según la reivindicación 19, mediante la reacción de la correspondiente acetofenona (V):

donde R, R₁, X e Y son como se definen más arriba, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal o terc-butoxibis(dimetilamino)metano.

22. Procedimiento para preparar el intermedio enaminona de fórmula (VII):

donde R y X son como se definen más arriba, mediante la reacción de la acetofenona (IV'):

con N,N-dimetilformamida dimetilacetal.

23. Procedimiento para preparar el intermedio enaminona de fórmula (X):

donde R, X e Y son como se definen más arriba, mediante:

a) hacer reaccionar la acetofenona (VIII):

donde X es como se define más arriba, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal; y

b) alquilar la enaminona resultante de la fórmula (IX):

donde X es como se define más arriba, con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico o de ácido carboxílico de fórmula ClYR, donde R e Y son como se definen más arriba.

24. Compuesto intermedio enaminona que se selecciona del grupo que consiste en:

N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metilacetamida;

N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metilacetamida;

N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida;

N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida; y

N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida.

 

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