Péptidos cíclicos de fórmula general (I):

(I)X-ciclo[Pen-A-B-C-D-Cys]-Y

En la que:

X se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Ac, H-Asp, Ac-Asp, H-Phe, H-D-Phe y H-Glu-Thr-Pro-Asp,

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en OH, NH2, Val-OH, y Val-NH2,

A y D, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre el grupo que consiste en Phe, D-Phe, Tyr y D-Tyr,

B se selecciona de entre el grupo que consiste en D-Trp, D-(a-Me)Trp, D-Trp (Me), D-Trp (CHO), D-Nal(1) y D-Nal(2);

C se selecciona de entre el grupo que consiste en Lys, Asp, Glu, Orn, Cit, Dap y (p-amino)Phe;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Péptidos cíclicos que actúan como antagonistas de la urotensina-II.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a péptidos cíclicos análogos de la urotensina-II que presenta la fórmula (I) que se describe a continuación en la presente memoria, útil para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el desequilibrio de la urotensina-II.

Estado de la técnica

La urotensina-II es un péptido cíclico aislado originalmente a partir de la urófisis de teleósteos y se secuenció hace más de 20 años (Pearson, D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. (1980), 77, 5021-5024). Posteriormente se describieron distintas formas estructurales de la urotensina-II en diversas especies de peces y anfibios, así como en mamíferos, entre ellos los seres humanos. En el año 1999 se identificó el receptor de la urotensina-II (Ames, R. S. et al. Nature (1999), 401, 282-286). Diversas publicaciones indican que la urotensina-II es un potente constrictor de determinadas arterias y venas humanas aisladas, in vitro. Además, la urotensina-II provoca la contracción de la musculatura lisa no vascular de los de los aparatos cardiovascular y respiratorio.

En los tejidos cardíacos humanos se identificaron la urotensina-II y su receptor y se publicó que la urotensina-II ejerce un fuerte efecto inotrópico en el corazón humano en vitro. Considerados en conjunto, los datos publicados indican que la urotensina-II modula la homeostasis cardiovascular y, por lo tanto, puede desempeñar un papel clave en determinadas patologías cardiovasculares (Ames R. S. et al. Nature (1999), 401, 282-286).

Por consiguiente, se pueden utilizar los análogos sintéticos de la urotensina-II para desarrollar agonistas, antagonistas e inhibidores de la urotensina-II y a continuación para el tratamiento farmacológico de estados patológicos relacionados con el equilibrio de la urotensina-II. Con esta intención, se desarrollaron péptidos cíclicos análogos de la urotensina-II y que comprenden exclusivamente aminoácidos que no contienen azufre y que se describen en la solicitud de patente internacional n.º WO 01/37856 (SmithKline Beecham Corp.).

Otros péptidos cíclicos que son análogos de la urotensina-II y que presentan la utilidad farmacológica mencionada anteriormente, se describen asimismo en la solicitud internacional de patente n.º WO 01/37780 (SmithKline Beecham Corp.); en este caso, los péptidos contienen dos residuos de cisteína enlazados mediante un puente disulfuro.

Los análogos del péptido cíclico de urotensina-II que presentan la fórmula X-ciclo [M-A_w-B-C-D_z-N]-Y se describieron en Grieco P. et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 4391-4394; en dichos péptidos cíclicos se forma un puente disulfuro entre las cadenas laterales de dos aminoácidos que contienen azufre M y N, que nunca son simultáneamente cisteína; además, en dicha fórmula anterior (I) w y z son 0 ó 1, X se selecciona de entre H, Ac, H-Asp, Ac-Asp y H-Glu-Thr-Pro-Asp; Y se selecciona de entre OH, NH₂, Val-OH y Val-NH₂; A y D se seleccionan de entre Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Pro, D-Pro, Nal (1), D-Nal (1), Nal (2), D-Nal (2), Cha, Chg y Bpa; B se selecciona de entre Trp, D-Trp, y (a-Me) Trp; y C se selecciona de entre Lys, Arg, Orn y Dab.

Campiglia, P. et al., Biopolymers, 2003, 71(3), 374, P326 describen análogos del péptido cíclico de la urotensina-Il que presentan la fórmula H-Asp-ciclo[Pen-Phe-Trp-Xaa-Xaa-Cys]-Val-OH, en la que Xaa se selecciona de entre diversos aminoácidos poco convencionales a fin de examinar la importancia de dichas posiciones en la interacción con el receptor de la urotensina-II.

Los análogos del péptido cíclico de la urotensina-II que presentan al fórmula H-Asp-ciclo[Xaa-Phe-Trp-Lys-Tyr-Yaa]-Val-OH, en la que Xaa es Cys, Dap, Orn o Lys e Yaa es Cys, Asp o Glu se describieron en Grieco, P. et al., Bioorg & Med, Chem., 2002, 10: 3731-3739; se analizaron dichos derivados con respecto a la actividad contráctil de la aorta torácica de rata.

Los análogos de péptidos de la urotensina-II mencionados anteriormente descritos hasta la fecha en las publicaciones, aunque presentaban una cierta actividad antagonista hacia el receptor de la urotensina-II, presentaban, no obstante, una especificidad limitada y, a veces, una actividad agonista residual que limita mucho su utilidad farmacológica y terapéutica.

Por lo tanto, existe todavía la necesidad de péptidos que presenten una actividad antagonista hacia el receptor de la urotensina-II sin los inconvenientes mencionados anteriormente de los péptidos anteriores, siendo por lo tanto útiles en un tratamiento efectivo de procesos patológicos mencionados anteriormente.

Sumario de la invención

Actualmente, los presentes solicitantes han descubierto sorprendentemente que los péptidos cíclicos de fórmula (I) descritos anteriormente presentan una actividad antagonista y una elevada especificidad hacia el receptor de la urotensina-II humana, y que carecen de toda actividad agonista residual.

Gracias a dichas propiedades, los nuevos péptidos de fórmula (I) presentan una eficacia superior si se comparan con los inhibidores peptídicos de la urotensina-II descritos anteriormente, ya que presentan una actividad antagonista muy potente y carecen de las limitaciones mencionadas anteriormente, habituales en los péptidos descritos anteriormente. Por lo tanto, los presentes péptidos de fórmula (I) se pueden utilizar satisfactoriamente en el tratamiento de procesos patológicos relacionados con el desequilibrio de la urotensina-ll en seres humanos, tales como la hipertensión, una arritmia cardiaca, un ataque al corazón, una angina de pecho, una isquemia miocárdica y una reestenosis.

El tema de la presente invención lo constituyen, por lo tanto, los péptidos cíclicos de fórmula general (I)

(I)X-ciclo [Pen-A-B-C-D-Cys]-Y

en la que:

X se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Ac, H-Asp, Ac-Asp, H-Phe, H-D-Phe y H-Glu-Thr-Pro-Asp,

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en OH, NH₂, Val-OH, y Val-NH₂,

A y D, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre el grupo que consiste en Phe, D-Phe, Tyr y D-Tyr,

B se selecciona de entre el grupo que consiste en D-Trp, D-(a-Me) Trp, D-Trp (Me), D-Trp (CHO), D-Nal (1) y D-Nal (2);

C se selecciona de entre el grupo que consiste en Lys, Asp, Glu, Orn, Cit, Dap y (p-amino) Phe;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Unos temas adicionales de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos cíclicos de fórmula (I) mencionados anteriormente y/o sus sales.

Un tema adicional de la presente invención es la utilización de los péptidos cíclicos de fórmula (I) y/o de sus sales como reactivos para la caracterización farmacológica de los receptores de la urotensina-II, y su utilización en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos patológicos relacionados con desequilibrio de urotensina-II.

Las características y ventajas de la presente invención se ilustrarán en detalle en la siguiente descripción.

Descripción detallada de la invención

Dentro del alcance de la presente invención los aminoácidos naturales se indican utilizando el código habitual de tres letras, mientras que los aminoácidos que no se codifican genéticamente se indican utilizando las siguientes abreviaciones:

Pen Penicilamina;

Con la abreviación Ac, se indica un grupo acetilo.

Algunos de los péptidos de fórmula (I) según la presente invención están comprendidos por la fórmula general ya descrita en Grieco, P. et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 4391-4394, pero no se describen específicamente.

Los presentes péptidos...

1. Péptidos cíclicos de fórmula general (I):

(I)X-ciclo[Pen-A-B-C-D-Cys]-Y

En la que:

X se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Ac, H-Asp, Ac-Asp, H-Phe, H-D-Phe y H-Glu-Thr-Pro-Asp,

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en OH, NH₂, Val-OH, y Val-NH₂,

A y D, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre el grupo que consiste en Phe, D-Phe, Tyr y D-Tyr,

B se selecciona de entre el grupo que consiste en D-Trp, D-(a-Me)Trp, D-Trp (Me), D-Trp (CHO), D-Nal(1) y D-Nal(2);

C se selecciona de entre el grupo que consiste en Lys, Asp, Glu, Orn, Cit, Dap y (p-amino)Phe;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Péptidos cíclicos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que C se selecciona de entre el grupo que consiste en Lys, Orn, y (p-amino) Phe.

3. Péptidos cíclicos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que B es D-Trp y C es Orn.

4. Péptidos cíclicos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que X es H-Asp, Y es Val-OH, B es D-Trp, y C es Orn.

5. Péptidos cíclicos de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionados de entre los siguientes compuestos:

6. Reactivo para la caracterización farmacológica del receptor de la urotensina-II humana que comprende por lo menos un péptido cíclico de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Composición farmacéutica que comprende como principio activo por lo menos un péptido cíclico de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende opcionalmente además excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

8. Utilización de los péptidos cíclicos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de composiciones farmacéuticas útil para el tratamiento de procesos patológicos relacionados con desequilibrio de la urotensina-II.

9. Utilización de los péptidos cíclicos de fórmula (I) según la reivindicación 8, en la que dichos procesos patológicos se seleccionan de entre el grupo que consiste en la hipertensión, una arritmia cardiaca, un ataque al corazón, una angina de pecho, una isquemia miocárdica y una reestenosis.

10. Utilización de los péptidos cíclicos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como reactivos para la caracterización farmacológica de receptor de la urotensina-II humana.