La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de cinatrinas C1 y C3 y derivados de las mismas que comprende la hidroxilación de un compuesto de fórmula (III).

La invención también se refiere a los intermedios de dicha síntesis y a su uso para la obtención de cinatrinas C1 y C3 y derivados de las mismas

Procedimiento de obtención de las cinatrinas C₃ y C₁.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de síntesis de cinatrinas C₁ y C₃ y a intermedios de dicha síntesis. También se refiere al uso de dichos intermedios en la síntesis de las cinatrinas C₁ y C₃.

Antecedentes de la invención

Las cinatrinas C₃ ((3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-3-dodecil-4,5-dicarboxitetrahidro-2-furanona) y C₁ ((3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-dodecil-4,5-dicarboxitetrahidro-2-furanona) pertenecen a la familia de las Cinatrinas.

Fueron aisladas en el año 1992 del hongo Circinotrichum falcatisporum Pirozynsky (RF-641), aislado de hojas vivas del árbol del caucho de la India (Ficus elastica). La elucidación estructural de las Cinatrinas C₃ y C₁ fue llevada a cabo por el grupo del Dr. Itazaki en 1992 [Itazaki, H.; Nagashima, K.; Kawamura, Y.; Matsumoto, K.; Nakai, H.; Terui, Y. J. Antibiot. 1992, 45, 38-49.]. También se sintetizaron los ésteres de dimetilo de las cinatrinas C₁ y C₃ a partir de los compuestos naturales extraídos del hongo. Sin embargo, La asignación de la configuración absoluta realizada por estos autores es incorrecta, y en el caso del derivado dimetilado de la cinatrina C3 se propuso la siguiente configuración:

Dicha configuración fue revisada y corregida por el grupo del Prof. Evans en 1997 [Evans, D. A.; Trotter, B. W.; Barrow, J. C. Tetrahedron 1997, 53, 8779-8794.], demostrándose que corresponde al enantómero configuración propuesta por el Dr. Itazaki arriba mostrada.

Las cinatrinas C₁ y C₃ inhiben la acción de enzima Fosfolipasa A₂ (PLA₂), y tienen por lo tanto actividad antiinflamatoria (Farooqui, A. A.; Litski, M. L.; Farooqui, T.; Horrocks, L. Brain Res. Bull. 1999, 49, 139-153; Piñón, P.; Kaski, J. C. Rev. Esp. Cardiol. 2006, 59, 247-258).

Hasta la fecha se han descrito en la literatura dos síntesis enantioselectivas de las Cinatrinas C₃ y C₁ . Evans, D. A.; Trotter, B. W.; Barrow, J. C. Tetrahedron 1997, 53, 8779-8794 describe la primera síntesis de estos compuestos. La etapa clave en dicha síntesis consiste en la reacción aldólica estereoselectiva mediada por titanio de un sililketeno acetal derivado de tartrato, generado a partir del di-terc-butil éster del ácido (R,R)-tartárico, y un a-cetoéster aquiral, preparado a partir del éster de bencilo del ácido mirístico. Esta síntesis es convergente, comprende 5 etapas y proporciona un rendimiento global de 24% para la Cinatrina C₃ y 31% para la Cinatrina C₁. Sin embargo, los materiales utilizados resultan costosos y utilizan diversos tipos de grupos protectores.

Cuzzupe, A. N.; Di Florio, R.; White, J. M.; Rizzacasa, M. A. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 3572-3577 describe la segunda síntesis descrita hasta la fecha para las Cinatrinas C₃ y C₁. La etapa clave comprende la adición controlada por quelación de un reactivo organometálico a una a-hidroxicetona en presencia de un éster, con lo que se genera el centro estereogénico cuaternario C4 de la Cinatrina C₃. A partir de la hidrólisis del dimetil éster de la Cinatrina C₁ con hidróxido sódico se obtiene una mezcla de las Cinatrinas C₃ y C₁ en proporción 1:1. La síntesis es lineal, comprende 18 etapas, y tiene un rendimiento global de 0.95%.

También en EP 0 405 864A2, US 5,120,647 y US 5,099,034 se describe la obtención de cinatrinas mediante aislamiento de cultivo de Circinotricum falcatisporum RF-641, su posterior hidrólisis con hidróxido sódico para formar el seco-ácido y esterificación de las cinatrinas para formar sus dimetil ésteres mediante reacción con diazometano.

Por tanto, existe la necesidad de proporcionar una síntesis mejorada de las cinatrinas C₁ y C₃ en términos de eficiencia, rendimiento y coste.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Esquema retrosintético de la secuencia que conduce a los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib).

Compendio de la invención

Se ha encontrado ahora que siguiendo la secuencia sintética de la invención es posible obtener compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), que incluyen las cinatrinas C₁ y C₃, en un número reducido de pasos y elevado rendimiento. Dicho procedimiento se ha hecho posible mediante la utilización de los compuestos nuevos de fórmula (II), (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII).

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II), intermedio en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), que incluyen las cinatrinas C₁ y C₃, sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Un aspecto adicional se refiere a los compuestos de fórmula (III), intermedio de la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, y a procedimientos para la obtención del mismo.

Otros aspectos de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII), intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

Otro aspecto adicional se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Otro aspecto adicional se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (la) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Otro aspecto adicional se dirige a un compuesto de fórmula (II) y a su uso en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

Un aspecto adicional se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII) para la síntesis de las cinatrinas C₁ y C₃, sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de las cinatrinas C₁ y C₃ o mezclas de sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros.

Descripción detallada de la invención

Síntesis de las cinatrinas C₁ y C₃

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II), precursor inmediato a las cinatrinas C₁ y C₃,

en donde

R² es un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

procedimiento que comprende dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)

(los números a lado de cada carbono indican la numeración de los átomos de carbono) en donde

R², R³ y R⁵ son como se define anteriormente; y

R¹ se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido.

Por tanto, el procedimiento de la invención para obtener los compuestos de fórmula (II) comprende en primer lugar una dihidroxilación del doble enlace carbono-carbono del compuesto de fórmula (III), seguido por una ciclación intramolecular que da lugar al compuesto de fórmula (II). La estereoquímica de la dihidroxilación está dirigida por el hidroxilo en C₃ del compuesto de fórmula (III), por lo que dependiendo de la estereoquímica en este carbono...

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)

en donde

R² es un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

procedimiento que comprende dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)

en donde

R², R³ y R⁵ tienen el significado previamente mencionado; y

R¹ se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa), o sus enantiómeros

en donde R¹, R², R³ y R⁵ son tal y como se definen en la reivindicación 1;

y el compuesto de fórmula (II) obtenido es un compuesto de fórmula (IIa), o sus enantiómeros

en donde R², R³ y R⁵ son tal y como se definen en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dihidroxilación se realiza en presencia de tetróxido de osmio/N-óxido-N-metilmorfolina o permanganato potásico.

4. Un compuesto de fórmula (III)

en donde

R¹, R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido; y

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

5. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de de fórmula (III)

en donde

R¹, R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido; y

R² es un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

que comprende

(a) reaccionar un compuesto de fórmula (V)

en donde

R¹, R² y R³ son como se definen anteriormente;

en presencia de un compuesto de fórmula (XII)

en donde

R⁵ es como se define anteriormente; o

(b) oxidar con un peróxido o con periodato de sodio un compuesto de fórmula (VI)

en donde

R¹, R², R³ y R⁵ son como se definen anteriormente; y

R⁶ se selecciona del grupo formado por alquilo C₁-C₃ y fenilo.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (VI) se prepara

(i) haciendo reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula (VII)

en donde

R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 5;

con un compuesto de fórmula (XV)

en donde

R⁶ se define como en la reivindicación 5; y

X es un halógeno seleccionado de Cl y Br;

para obtener un compuesto de fórmula (XIII)

en donde

R¹, R², R³ y R⁶ se definen como en la reivindicación 5; y

(ii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XIII) en presencia de una base con un fosfonato de fórmula (XIV)

en donde

R⁵ se define como en la reivindicación 5; y

R⁷ es un grupo alquilo C₁-C₃.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (V) se prepara

(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

en donde

R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 5;

con un haluro de trialquilsililo o con un triflato de trialquilsililo en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (X)

en donde

R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 5; y

R⁴ es un grupo trialquilsililo;

(ii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (X) con un agente epoxidante para obtener un compuesto de fórmula (XI)

en donde

R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 5; y

R⁴ es como se define anteriormente; y

(iii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XI) con un compuesto capaz de generar iones fluoruro.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde dicho agente epoxidante se selecciona del grupo formado por ácido 3-cloroperoxibenzoico, 2-sulfoniloxaziridinas y el complejo HOF•CH₃CN.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde la epoxidación es asimétrica.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde el compuesto de fórmula (VII) se prepara haciendo reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula (VIII)

en donde

R¹ y R² se definen como en la reivindicación 6;

con un diéster de ácido oxálico de fórmula (IX)

en donde

R³ se define como en la reivindicación 6.

11. Un compuesto de fórmula (V)

en donde

R¹ y R³ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido; y

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

12. Un compuesto de fórmula (XI)

en donde

R¹ y R³ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R⁴ es un grupo trialquilsililo;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

13. Un compuesto de fórmula (X)

en donde

R¹ y R³ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R⁴ es un grupo trialquilsililo

sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.

14. Un compuesto de fórmula (VI)

en donde

R¹, R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R⁶ se selecciona del grupo formado por alquilo C₁-C₃ y fenilo; sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

15. Un compuesto de fórmula (XIII)

en donde

R¹ y R³ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅; y

R⁶ está seleccionado del grupo formado por alquilo C₁-C₃ y fenilo;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

16. Compuesto de fórmula (VII)

en donde

R¹ y R³ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido; y

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde R¹ = R³ = Me y R² = n-dodecilo.

18. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib)

en donde

R² es un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, o mezclas de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros,

que comprende

(i) dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)

en donde

R¹ se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² es como se define anteriormente; y

R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

para obtener un compuesto de fórmula (II)

en donde

R², R³ y R⁵ son como se define anteriormente;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

(ii) hidrolizar dicho compuesto de fórmula (II) en presencia de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o de un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo; y

(iii) acidificar el medio de reacción;

en donde los grupos R₃ y R₅ son lábiles en las condiciones básicas de la etapa (ii).

19. Procedimiento según la reivindicación 18, para la preparación de compuestos de fórmula (Ia') y (Ib'), o sus enantiómeros

en donde

R² es tal y como se define en la reivindicación 18;

el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa), o sus enantiómeros

en donde R¹, R², R³ y R⁵ son tal y como se definen en la reivindicación 18; y el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa), o sus enantiómeros

en donde R², R³ y R⁵ son tal y como se definen en la reivindicación 18.

20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)

en donde

R² es un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos,

que comprende

(i) dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)

en donde

R¹ se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

R² es como se define anteriormente; y

R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

para obtener un compuesto de fórmula (II)

en donde

R², R³ y R⁵ son como se define anteriormente;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos; y

(ii) transformar en condiciones no básicas los grupos carboxiéster del anillo de lactona del compuesto de fórmula (II) para obtener los correspondientes grupos carboxiácido.

21. Un compuesto de fórmula (II)

en donde

R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₀-C₁₅;

R³ y R⁵ independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C₁-C₂₀ sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos;

con el proviso de que el compuesto de fórmula (II) no es

22. Uso de un compuesto de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 21 para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros.

23. Uso de al menos un compuesto de fórmula (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII) tal y como se definen en las reivindicaciones anteriores para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros.