SALES DE ÁCIDO (2S,3S)-3-[[(1S)-1-ISOBUTOXIMETIL-3-METILBUTIL]CARBAMOIL]OXIRANO-2-CARBOXILICO.

(2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano2-carboxilato de sodio cristalino que tiene las características siguientes:

DSC: pico exotérmico observado a una temperatura en el intervalo de 170 a 175ºC con disminución de peso; y bandas de absorción características del espectro de absorción en infrarrojos medido en pastilla de KBr: 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm -1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/005767.

Solicitante: NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-3, IWAMOTO-CHO 2-CHOME, CHIYODA-KU TOKYO 101-8678 JAPON.

Inventor/es: TAKAHASHI, TOSHIHIRO, TENDO, ATSUSHI, YAMAKAWA, TOMIO, OKAI,Kazuki, NIHASHI,Susumu.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Abril de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D303/48 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 303/00 Compuestos que contienen ciclos de tres miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.

Clasificación PCT:

  • C07D303/48 C07D 303/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.

Clasificación antigua:

  • C07D303/48 C07D 303/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2358669_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2carboxílico.

Antecedentes de la invención

El (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]-oxirano-2-carboxilato de sodio que se ilustra más adelante (en lo sucesivo en la presente memoria descriptiva denominado compuesto A) muestra una acción de inhibición de la catepsina y es útil como remedio para tratar la artritis reumatoide y la osteoporosis (Referencia 1 de patente: documento WO 99/11640):

**(Ver fórmula)**

La referencia 1 de patente describe un procedimiento para producir el Compuesto A de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (véase el ejemplo 48 de la referencia 1 de patente):

**(Ver fórmula)**

El material de éster de partida del esquema de reacción mencionado con anterioridad normalmente se purifica mediante cromatografía de columna para obtener un Compuesto A purificado.

Divulgación de la invención

El Compuesto A amorfo es tan higroscópico y tan térmicamente inestable que se espera que aparezcan varios problemas en la producción del remedio y, por tanto, es difícil de tratar como material para la preparación farmacéutica. De acuerdo con esto existe la necesidad de proporcionar una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico cristalina térmicamente estable que tenga una vida prolonga durante el almacenamiento.

Si el Compuesto A cristalino se prepara de acuerdo con el procedimiento convencional de recristalización o de formación de sales en el que el Compuesto A se convierte desde una forma libre en la forma deseada, el producto a menudo precipita en forma de cristalitos demasiado finos para filtrar u, ocasionalmente, en forma de gelatina de tipo agar. Además, dado que el Compuesto A es muy higroscópico, la humedad del aire produce la conversión del compuesto A del estado de cristal al estado amorfo y, como resultado, la capacidad de filtración del producto disminuye.

En la preparación industrial del Compuesto A, la purificación mediante cromatografía en columna es un procedimiento dificultoso. De acuerdo con esto, también se desea proporcionar un sencillo procedimiento de purificación para el Compuesto A.

Cuando el Compuesto A se prepara a escala industrial, es importante purificar el Compuesto A en forma de ácido libre. Como se describe a continuación en la presente memoria descriptiva, es mu sencillo e industrialmente ventajoso preparar el Compuesto A en forma del ácido libre a partir de la sal amina orgánica descrita más adelante. Además, hace que el procedimiento de preparación sea más simple y ventajoso que el compuesto A en forma de éster se hidroliza con un compuesto básico de sodio o de potasio para convertirlo directamente en una sal de sodio

o de potasio.

La presente invención tiene un objeto de proporcionar un (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílato de sodio o de potasio cristalino térmicamente estable que tiene una vida prolongada durante el almacenamiento. La invención también tiene los objetos de proporcionar un sencillo e industrialmente ventajoso procedimiento para preparar cristalitos del compuesto mencionado con anterioridad y de proporcionar una sal del compuesto con una amina orgánica que se puede emplear en el procedimiento.

La invención se refiere a (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio cristalino que tiene las características siguientes:

DSC: un pico exotérmico observado a una temperatura en el intervalo de 170 a 175ºC con disminución del peso; y bandas de absorción características del espectro de absorción en infrarrojos (pastilla de KBr): 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1 .

La invención también se refiere a (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de potasio cristalino que tiene las características siguientes:

DSC: un pico exotérmico observado a 177ºC con disminución del peso; y bandas de absorción características del espectro de absorción en infrarrojos (pastilla de KBr): 3270, 3080, 2950, 2870, 1680, 1625, 1560, 1460, 1380, 1300, 1240, 1110, 895 cm-1 .

La invención además se refiere a un procedimiento de preparación de (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio o de potasio cristalino que comprende las etapas (1) a (6) siguientes:

(1) hidrolizar el ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2 carboxílico en una forma de éster para obtener ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3 metilbutil]carbamoil]oxirano-2carboxílico,

(2) provocar la reacción del ácido carboxílico obtenido en la precedente etapa con una amina orgánica para preparar una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano2-carboxílico con la amina orgánica,

(3) añadir un ácido a la sal obtenida en la etapa precedente para obtener ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico,

(4) provocar la reacción del ácido carboxílico obtenido en la etapa precedente con un compuesto básico de sodio o de potasio en un disolvente mixto de agua y un alcohol o acetona alifático, para obtener una sal de sodio o de potasio,

(5) recristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente usando un alcohol alifático, y

(6) secar el producto recristalizado en la etapa precedente a presión reducida.

La invención además se refiere a un procedimiento para la preparación de (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio o de potasio cristalino que comprende las etapas (1) a (4) siguientes:

(1) provocar la reacción del ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2 carboxílico en una forma de éster con un compuesto básico de sodio o de potasio, para obtener (2S,3S)-3[[(1S)-1-isobutoximetil-3 metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato sódico o potásico.

(2) cristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente en un disolvente mixto de agua y de acetona, para obtener la sal de sodio o de potasio cristalina,

(3) recristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente usando un alcohol alifático, y

(4) secar el producto recristalizado en la etapa precedente a presión reducida.

La invención se refiere además a una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2carboxílico con una amina orgánica.

La invención se refiere además a una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2carboxílico con una amina orgánica representada por la fórmula de:

(R1) (R2) (R3) N

en la que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o un grupo aralquilo o alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono; y R3 es un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono que pueden tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, hidroxilo, carboxilo, guanidino, amino y aralquilamino; o, de otro modo, R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno al que R2 y R3 están conectados (el anillo puede contener un átomo de nitrógeno adicional).

La invención se refiere además a una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2carboxílico con una amina orgánica seleccionada del grupo constituido por piperazina, aminas adamantanos, ciclohexilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, lisina, benzatina y meglumina.

FORMAS DE REALIZACIÓN MÁS PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención se explica con detalle a continuación.

El (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio o de potasio cristalino de la invención se puede obtener de acuerdo con el diagrama de flujo siguiente.

(Diagrama de flujo)

Procedimiento 1:

Forma de éster (A) → forma libre (B) → sal con una amina orgánica (C) → forma libre... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano2-carboxilato de sodio cristalino que tiene las características siguientes:

DSC: pico exotérmico observado a una temperatura en el intervalo de 170 a 175ºC con disminución de peso; y bandas de absorción características del espectro de absorción en infrarrojos medido en pastilla de KBr: 3255, 2950, 2860, 1670, 1630, 1550, 1460, 1435, 1395, 1365, 1310, 1260, 1110, 890 cm-1 .

2. (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano2-carboxilato de potasio cristalino que tiene las características siguientes:

DSC: pico exotérmico observado a 177ºC con disminución del peso; y

bandas de absorción características del espectro de absorción en infrarrojos medido en pastilla de KBr: 3270, 3080, 2950, 2870, 1680, 1625, 1560, 1460, 1380, 1300, 1240, 1110, 895 cm-1 .

3. Un procedimiento de preparación de (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio o de potasio cristalino que comprende las etapas (1) a (6) siguientes:

(1) hidrolizar un éster del ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2 carboxílico para obtener ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3 metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico,

(2) provocar la reacción del ácido carboxílico obtenido en la precedente etapa con una amina orgánica para preparar una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano2-carboxílico con la amina orgánica,

(3) añadir un ácido a la sal obtenida en la etapa precedente para obtener ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico,

(4) provocar la reacción del ácido carboxílico obtenido en la etapa precedente con un compuesto básico de sodio o de potasio en un disolvente mixto de agua y un alcohol o acetona alifático, para obtener una sal de sodio o de potasio,

(5) recristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente usando un alcohol alifático, y

(6) secar el producto recristalizado en la etapa precedente a presión reducida.

4. Un procedimiento de preparación de (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato de sodio o de potasio cristalino que comprende las etapas (1) a (4) siguientes:

(1) provocar la reacción de un éster del ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3metilbutil]carbamoil]oxirano-2 carboxílico con un compuesto básico de sodio o de potasio, para obtener (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3 metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato sódico o potásico,

(2) recristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente de un disolvente mixto de agua y de acetona, para obtener sal de sodio o de potasio cristalina,

(3) recristalizar la sal de sodio o de potasio obtenida en la etapa precedente usando un alcohol alifático, y

(4) secar el producto recristalizado en la etapa precedente a presión reducida.

5. Una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico con una amina orgánica.

6. Una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico con una amina orgánica representada por la fórmula de:

(R1) (R2) (R3)N en la cual R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclica que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o un grupo aralquilo o alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclica de 1 a 10 átomos de carbono; y R3 es un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclica de 1 a 10 átomos de carbono que pueden tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo constituido por átomos de halógeno, grupos nitro, hidroxilo, carboxilo, guanidino, amino y aralquilamino; o, de otro modo, R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno al que R2 y R3 están conectados, el anillo posiblemente contiene un átomo de nitrógeno adicional.

7. Una sal de ácido (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico con una amina orgánica seleccionada del grupo que consiste en piperazina, aminas adamantano, ciclohexilamina, diciclohexilamina,

10 tris(hidroximetil)aminometano, arginina, lisina, benzatina y meglumina.


 

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