DIAMINO ALCOHOLOES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RENINA.

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)**5 en donde R1 es a) hidrógeno;

o b) alquilo C1 -C8 o cicloalquilo C3 -C8; R2 es 10 a) alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, alcanoilo C1 -C8, heterociclil-alcanoilo C1 -C8, cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 o aril-alcanoilo C1 -C8, cuyos radicales pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos C1 -C8, alquilamino C1 -C6, ciano, halógeno, hidroxilo, alcanoilamino C1 -C6, alcoxi C1 -C8, oxo, trifluorometilo o arilo; o 15 b) junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un anillo heterocíclico de 4 -8 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo adicional de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y este anillo heterocíclico puede ser parte de un sistema de anillo 20 bicíclico o tricíclico que tiene un total de hasta 16 miembros por anillo y el segundo anillo puede contener también un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo de nitrógeno del segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y todos los sistemas de anillo mencionados pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos Cl -C8, hidroxilo, oxo, alcoxi C1 -C8, 25 alcoxi C1 -C8 -alcoxi C1 -C8, alcanoilamino C1 -C8 o ariloxi alquilo C0 -C4 -alquil-alcoxi C1 -C8; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1 -C8; 30 R6 es hidrógeno; R son independientemente cada uno 1 -4 radicales seleccionados entre: hidrógeno, alquilo C1 -C8, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4, o una sal farmacéuticamente utilizable de los mismos. 35

La invención se relaciona con nuevos amino alcoholes, con procesos para la preparación de 5 los compuestos de la invención, con preparaciones farmacéuticas que los contienen y con su uso como ingredientes activos en medicamentos, en particular como inhibidores de la renina.

Se conocen compuestos amino que muestran propiedades inhibidoras de la renina, por ejemplo a partir de EP 0 519 433 A1 y del artículo "Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor" por Jeanette M. Wood y colaboradores, en Biochemical y Biophysical

10 Research communications 308 (2003) 698 -705, que describe al inhibidor aliskireno y sus derivados. En primer lugar, la presente invención suministra compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en donde R1 es a) hidrógeno; o 15 b) alquilo C1 -C8 o cicloalquilo C3 -C8;

R2 es a) alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, alcanoilo C1 -C8, heterociclil-alcanoilo C1 -C8, cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 o aril-alcanoilo C1 -C8, cuyos radicales pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos C1 -C8, alquilamino C1 -C6, ciano, halógeno, hidroxilo, alcanoilamino C1 -C6, alcoxi C1 -C8, oxo, trifluorometilo o arilo; o b) junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un anillo heterocíclico de 4 -8 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo adicional de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y este anillo heterocíclico puede ser parte de un sistema de anillo bicíclico o tricíclico que tiene un total de hasta 16 miembros por anillo y el segundo anillo puede contener también un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo de nitrógeno del segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y todos los sistemas de anillo mencionados pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos Cl -C8, hidroxilo, oxo, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1

30 C8 -alcoxi C1 -C8, alcanoilamino C1 -C8 o ariloxi alquilo C0 -C4 -alquil-alcoxi C1 -C8; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1 -C8; R6 es hidrógeno;

35 R son independientemente cada uno 1 -4 radicales seleccionados entre: hidrógeno, alquilo C1 -C8, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Aril, y arilo en, por ejemplo, arilalquilo C0 -C4, ariloxi alquilo C0 -C4, arilalquilo C0 -C4

40 alcoxi C1 -C8, ariloxi alquil C0 -C4 -alcoxi C1 -C8, aril cicloalcanoilo C3 -C8, aril-alcanoilo C1 -C8 y aril alquilsulfonilo C0 -C8, contiene generalmente 1 -14, preferiblemente 6 -10 átomos de carbono, y es, por ejemplo, fenilo, indenilo, por ejemplo 2 ó 4-indenilo, o naftilo, por ejemplo 1 ó 2-naftilo. Se da preferencia a arilo que tiene átomos de carbono 6 -10, en particular fenilo o 1 ó 2-naftilo. Los radicales mencionados pueden estar mono o polisustituidos o no sustituidos, por ejemplo mono o disustituidos, por ejemplo por alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, cicloalcoxi C3 -C8, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquil carbonil amino C0 -C6, halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi C1 -C8, alcoxi carbonilo C1 -C8, arilo o heterociclilo, y el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m o p del radical fenilo, o en la posición 3 ó 4 del radical 1 ó 2-naftilo, y pueden estar presentes también una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes.

Aril alquilo C0 -C4 es, por ejemplo, fenilo, naftilo o bencilo.

Aril alquilsulfonilo C0 -C8 es uno de los radicales arilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto ya sea a través de un grupo sulfonilo o a través de un grupo alquilsulfonilo C1 C8, por ejemplo fenilsulfonilo, bencilsulfonilo o fenildimetilensulfonilo.

Heterociclilo contiene generalmente de 4 a 8, en particular de 5 a 7, átomos en el anillo, y puede tener también 1 ó 2 radicales fenilo o cicloalquilo fusionados sobre él, o bien estar presente como un compuesto espiro. Los ejemplos incluyen pirrolidino, piperidino, piridinilo, piperazino, morfolino, tiomorfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,3-benzodiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzodiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,3benzotiazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4benzotiazinilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, 1-azepan-1-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il, octahidroisoindol-2-ilo, 4-azatricicli[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,7diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 3-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benz[6,7-b]azepinilo y 5,6-dihidrofenantridinilo. Los radicales mencionados pueden estar no sustituidos o N-sustituidos y/o C-sustituidos, en cuyo caso en particular pueden estar presentes 1, 2 ó 3 sustituyentes.

En el caso de heterociclos de nitrógeno, los radicales heterociclilo pueden estar enlazados ya sea a través del nitrógeno o a través de un carbono del anillo.

Heterociclilsulfonilo es uno de los radicales heterociclilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto a través de un grupo sulfonilo.

Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.

Carbamoil alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, carbamoilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3carbamoilpropilo, 2-(3-carbamoil)propilo, 2-carbamoilpropilo, 3-(1-carbamoil)propilo, 2-(2carbamoil)propilo, 2-carbamoil-2-metilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 1-carbamoilbutilo, 1-(1-carbamoil2-metil)butilo, 3-(4-carbamoil-2-metil)butilo.

Cicloalcoxi de 3 a 8 miembros es preferiblemente cicloalcoxi de 3, 5 ó 6 miembros, tal como ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.

Cicloalquilo de 3 a 8 miembros es preferiblemente cicloalquilo de 3, 5 ó 6 miembros, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

Cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 es uno de los radicales cicloalquilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto a través de un grupo alcanoilo C1 -C8, por ejemplo adamantilformilo, ciclobutilformilo, ciclopentilformilo, ciclohexilformilo, ciclohexil-acetilo, 2ciclopentil-2-metilpropionilo, 2-ciclohexilpropionilo, 3-ciclohexilpropionilo o 2-ciclohexil-2metilpropionilo.

Cicloalquilsulfonilo C3 -C8 es, por ejemplo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo o cicloheptilsulfonilo, y también ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo o ciclooctilsulfonilo.

N,N-di-alquilamino C1 -C6 es, por ejemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o N-butil-N-metilamino. N,N-di-alquil carbamoil C1 -C8-alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, carbamoilo, 2-dimetilcarbamoiletilo, 3-dimetilcarbamoilpropilo, 2dimetilcarbamoilpropilo, 2-(dimetilcarbamoil)-2-metilpropilo o 2-(1-dimetilcarbamoil)-3-metilbutilo.

Alcanoilo C1 -C8 es en particular alcanoilo C2 -C6, tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo o pivaloilo.

Alcanoilamino C1 -C6 es, por ejemplo, formilamino, acetilamino o pivaloilamino.

Alquilamino C1 -C6 es, por ejemplo, alquilamino C1 -C4, tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino o tert-butilamino.

Alquil carbamoil C1 -C8 -alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, N-alquil carbamoil C1 -C8 -alquilo C1 -C4, tal como metil o dimetilcarbamoil alquilo C1 -C4, por ejemplo metil carbamoilmetilo, 2metilcarbamoiletilo, 3-metilcarbamoilpropilo o en particular 2-metilcarbamoil-2-metilpropilo.

Alcoxi C1 -C8 es, por ejemplo, alcoxi C1 -C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi o pentiloxi, pero puede ser también un grupo hexiloxi o heptiloxi.

Alcoxicarbonilo C1 -C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C2 -C5, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo o tert-butiloxicarbonilo.

Alcoxi C1 -C8 -alcoxi C1 -C8 es, por ejemplo, 2-metoxi-, 2-etoxi-o 2-propiloxietoxi,...

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en donde R, R1, R2, R3, R4,y R5 son cada uno como se define en la Reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, en donde R2 junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre pirrolidino, piperidino, piridinilo, piperazino, morfolino, tiomorfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,3-benzodiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzodiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4benzoxazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4-benzotiazinilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, 1azepan-1-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il, octahidroisoindol-2-ilo, 4-azatricicli [5.2.1.02,6] dec-4-ilo, 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 3-azabiciclo[3.3.1] non-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benz[6,7-b]azepinilo y 5,6-dihidrofenantridinilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para uso en un tratamiento terapéutico del cuerpo humano o de un animal.

5. Una preparación farmacéutica que comprende, como ingrediente farmacéutico activo, un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 en forma libre o como una sal farmacéuticamente utilizable.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para la preparación de una composición farmacéutica con acción inhibidora de la renina.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o restenosis.