NUEVOS (TIO) CARBAMATOS DE BENZIMIDAZOL CON ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA Y SINTESIS DE ELLOS.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general:

Nuevos (tio)carbamatos de benzimidazol con actividad antiparasitaria y síntesis de ellos.

La presente invención se refiere a nuevos (tio)carbamatos de benzimidazol con actividad antiparasitaria.

En sus orígenes, los benzimidazoles fueron desarrollados como fungicidas para plantas y más tarde, como antihelmínticos humanos. La familia de los benzimidazoles con actividad antihelmíntica incluye tiazolil benzimidazoles y carbamatos de benzimidazol. Los benzimidazoles presentan un amplio espectro de actividad contra parásitos hemintos. Se conocen muy bien entre los benzimidazoles con actividad contra helmintos, por ejemplo tiabendazol, cambendazol y carbamatos de benzimidazol, como por ejemplo parbendazol (US3480642), mebendazol (US3657267), flubendazol (US3657267), fenbendazol (US3954791), oxfendazol (US3929821), oxibendazol (US3574845), albendazol (US3915986), ricobendazol (sulfoxido de albendazol) (US3915986) y luxabendazol (US4639463), que difieren todos ellos en los sustituyentes en el núcleo de benzimidazol de origen. Los carbamatos de benzimidazol se describen también en US 5459155.

Se cree que los benzimidazoles deben su actividad al hecho de que bloquean la polimerización de beta-tubulina en microtúbulos. Esto afecta a las funciones de transporte de las células dentro del parásito y finalmente elimina al parásito.

Se han desarrollado asimismo profármacos de fenilguanidina que se transforman metabólicamente en benzimidazoles antihelmínticos. Febantel (US 3993682), por ejemplo, es un profármaco que se convierte en fenbendazol y netobimina (US4406893) produce albendazol.

Generalmente, los benzimidazoles son escasamente solubles en agua. Se administran por vía oral en forma de suspensión, pasta o polvo, o a través de inyección intraruminal (McKellar and Scott, J. Vet. Pharmacol. Therap. 13, 223-247, 1990). El hecho de que los benzimidazoles, y sobre todo los carbamatos de benzimidazol, sean escasamente solubles en agua limita sus aplicaciones. En particular, la solubilidad de los carbamatos de benzimidazol es extremadamente baja, probablemente debido a la presencia del grupo carbamato en la fracción benzimidazol. Estos compuestos son prácticamente insolubles en agua. Para algunas aplicaciones útiles de los compuestos, como por ejemplo el uso en aplicaciones de acuicultura y aplicaciones de agua potable, la escasa solubilidad en agua de los benzimidazoles es un importante obstáculo.

Se ha dedicado un gran esfuerzo ya para resolver el problema de la escasa o falta de solubilidad en agua de los (carbamato)s de benzimidazol.

Se han realizado también tentativas para proporcionar derivados más solubles de benzimidazoles (profármacos, que son metabilizados para dar el compuesto activo). La eficacia del profármaco depende de muchos factores, como por ejemplo la velocidad y el grado en que se convierte el profármaco en sustancia activa y el sitio de su transformación. Asimismo, el profármaco deberá poseer una alta solubilidad en agua al pH de estabilidad máxima y una estabilidad acuosa suficiente antes de la aplicación. Naturalmente, es preciso que el profármaco sea tolerado perfectamente y que no sea más tóxico que el compuesto activo.

Se ha dedicado un gran esfuerzo en lo referente a los profármacos de benzimidazol en el contexto del uso de benzimidazoles para combatir las infecciones sistémicas, por ejemplo, con el estado larval de los cestodos, Echinococcus multicularis y E. granulosis. En estos casos, son importantes los niveles en plasma y en el tejido de los fármacos, ya que para que actúen sistémicamente, los benzimidazoles tienen que entrar en la corriente sanguínea.

En Hernández Luis y cols., en Biooorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 1359-1362, 2001 se describen determinados profármacos de albendazol. Hernández Luis y cols. intentaron mejorar la solubilidad de albendazol sintetizando tres derivados de N-acilo y dos de N-alcoxicarbonilo. Dichos derivados fueron desarrollados principalmente en el contexto del uso de profármacos de albendazol para ciertas infestaciones que se alojan en el tejido como triquinelosis, enfermedad hidatídica (equinococosis) y neurocisticercosis, en las que se requieren altas dosis y un tratamiento prolongado como consecuencia de las escasa solubilidad y absorción de albendazol.

Otro grupo, Nielsen y cols. (Acta Pharm. Nord., 4(1), 43-49, 1992) han obtenido profármacos de tiabenzdazol por N-acilación de la fracción benzimidazol con diversos cloroformatos, así como por acilmetilación, también con el objetivo de mejorar la solubilidad de los benzimidazoles para su uso contra la enfermedad hidatídica. Se ha descrito un derivado de N-(4-amino-metilbenzoíl)oximetilo que tiene una solubilidad en agua 300 veces mayor. No obstante, este tipo de compuesto no es particularmente estable frente a la hidrólisis y por consiguiente resultaría inadecuado, por ejemplo para aplicaciones de agua potable. Por otra parte, su solubilidad sigue siendo insuficiente para su uso en aplicaciones de agua potable. Asimismo, debe señalarse que el ácido 4-aminometilbenzoico ha sido utilizado como agente antibrinolítico (Kloecking, H.P., Markwardt, F., Haematología, Supplement 1, 175-9, 1970), lo que hace pensar que la pro-fracción segmentada no es farmacológicamente inactiva. El grupo de Nielsen también ha descrito derivados de N-alcoxicarbonilo de mebendazol en Int. J. Pharm. 104, 175-179, 1994.

Dhaneshwar y cols. Indian drugs 28(1), 24-26, 1990 prepararon bases de Mannich de abendazol y fenbenzdazol utilizando varias aminas secundarias, como dimetilamina, dipropilamina, pirrolidina, piperazina, etc. Por otra parte, se describen bases de Mannich en Garst y cols (US 6093734). No obstante, la actividad real no ha sido demostrada para las bases de Mannich y este derivado presenta una baja estabilidad en agua.

Existe un profármaco de albendazol hidrosoluble, en concreto netobimina. Pero a pesar de que netobimina es hidroluble, se ha descrito que causa toxicidad embrionaria.

En WO 9312124 se describe otra clase de benzimidazoles, en concreto compuestos 2-[[(3,4-dialcoxi-2-piridinil)-metil]sulfonil]-1(H)-benzimidazol-1-il sustituidos. Estos benzimidazoles son inhibidores de secreción de ácido gástrico (inhibidores de bomba de protones) y se asemejan estructuralmente a los inhibidores de la secreción de ácido gástrico muy conocidos como omeprazol y lansoprazol. En contraste con los carbamatos de benzimidazol, que son prácticamente insolubles en agua, los inhibidores de bomba de protones de benzimidazol son notablemente más solubles en agua. Por ejemplo, omeprazol tiene una solubilidad de 500 µg/mL.

En WO 9312124 se enumeran derivados de estos inhibidores de bomba de protones que se modifican para que contengan un grupo fosfonooximetilo unido como sustituyente N- en la posición 1 del núcleo de benzimidazol. Los compuestos modificados de esta forma tienen el efecto beneficioso de no bloquear la absorción de yodo en la glándula tiroides. Por otra parte, se describe que los compuestos tienen una alta solubilidad y estabilidad química en agua. Se cree que estos compuestos se metabolizan en el N-sustituyente de la posición 1 del núcleo de benzimidazol antes de ejercer su efecto, lo que los hace en efecto profármacos. Se preparó un jarabe para administración oral de los compuestos que contenía 1 g/L, así como una solución para administración intravenosa que contenía 4 mg/mL y 6 mg/mL.

Los carbamatos de benzimidazol antihelmínticos, como fenbendazol, tienen solubilidades mucho más bajas, que están incluso por debajo de 0,05 µg/mL (Nguomo, A.J. PhD. Thesis, 1983, citado por McKellar y cols en J. Vet. Pharmacol. Therap. 1990, 13, 223-247).

Dado que los carbamatos de benzimidazol se administran por ejemplo a los pollos y los cerdos en granjas de gran producción, sería conveniente que los compuestos se pudieran administrar a través de agua potable medicada. No obstante, debido a su baja solubilidad, la administración a través de agua potable resulta enormemente problemática.

Para las aplicaciones de agua potable, se ha dedicado un gran esfuerzo a encontrar una formulación adecuada para los compuestos con la que se asegure una dosificación adecuada. El problema con las suspensiones y emulsiones de fármacos insolubles en agua es que, para asegurar una dosificación precisa a través de un sistema de agua potable, la suspensión o emulsión debe ser uniforme y muy estable. EP 1214052 se refiere por ejemplo a una suspoemulsión para fluobendazol, destinada a su uso en aplicaciones de agua potable.

Más que preparar...

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general:

en la que:

X¹ y X² son O o S, siendo al menos uno entre X¹ y X² O,

Y¹ e Y² son O ó S, siendo la menos uno entre Y¹ e Y² O,

R¹ es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,

R² R³ y R⁴ son independientemente cada uno hidrógeno, o un catión,

R⁵ y R⁶ pueden ser independientemente hidrógeno o un halógeno o alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o

-OR⁷ siendo R⁷ un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o

-SR⁸ pudiendo ser R⁸ un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo, o

-CO-R⁹, siendo R⁹ un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o R⁹ es arilo; o

-OSO₂-AR, siendo Ar un arilo, o

-S(O)R¹⁰, siendo R¹⁰ un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R¹⁰ es arilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X¹ y X² son ambos O.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, siendo Y¹ e Y² ambos O.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo X¹ y X² así como Y¹ e Y² O.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R² es H y R³ y R⁴ son sodio o siendo R², R³ y R⁴, sodio.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R¹ es metilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁵ es H y R⁶ es n-butilo.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R⁵ es H y R⁶ es -OR⁷, siendo R⁷ n-propilo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R⁵ es H y R⁶ es -SR⁸, siendo R⁸ n-propilo o fenilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R⁸ es fenilo.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R⁵ es H y R⁶ es -CO-R⁹, siendo R⁹ fenilo, opcionalmente sustituido en la posición 4 por un átomo de flúor.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R⁵ es H y R⁸ es -OSO₂-Ar, siendo Ar fenilo sustituido en la posición 4 por un átomo de flúor.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R⁵ es H y R⁶ es -S(O)R¹⁰, siendo R¹⁰ n-propilo o fenilo.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que R⁶ está unido en la posición 5- o en la posición 6- del núcleo de benzimidazol.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como medicamento.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como agente antihelmíntico.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en un método para la preparación de un medicamento destinado para el agua para el tratamiento de animales contra parásitos.

19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en un método para la preparación de un medicamento destinado para el agua para el tratamiento de animales contra antihelmínticos.