Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),

Nuevos derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina cíclica.

Campo de la invención

Esta invención concierne a nuevos derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano sustituidos que contienen una cadena lateral de amina cíclica con afinidades de fijación para los receptores de dopamina, en particular receptores D₂ de dopamina, para receptores de serotonina, en particular receptores 5-HT_2A y 5-HT_2C, y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, el uso de los mismos como medicamento, en particular para la prevención y/o el tratamiento de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos psicóticos, cardiovasculares y gastrocinéticos y procesos para su producción.

Antecedentes de la técnica anterior

WO 97/38991, publicado el 23 de octubre de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe derivados tetracíclicos sustituidos de tetrahidrofurano que pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos exhiben afinidad para los receptores 5-HT₂ de serotonina, particularmente para los receptores 5-HT_2A y 5-HT_2C. Se describían varios compuestos con una cadena lateral de amina cíclica que están excluidos de esta solicitud por renuncia. Los mismos compuestos se describían también en Cid J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 2765-2771.

WO 99/19317, publicado el 22 de abril de 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe derivados tetracíclicos sustituidos de tetrahidrofurano con un patrón de sustitución de halógenos específico en el anillo de dibenzoazepina, dibenzooxepina, dibenzotiepina o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y exhiben un comienzo de acción más rápido que los compuestos descritos en WO 97/38991. Asimismo, se publicó un test (test ATN) sobre las propiedades antagonizantes de la dopamina de varios compuestos con una cadena lateral de amina lineal (por prevención de los síntomas provocados por el agonista de dopamina apomorfina, tales como, por ejemplo, agitación y estereotipia), donde se demostró que la sustitución específica con halógenos contribuía positivamente al antagonismo de la dopamina. Dicho efecto no fue demostrado ni sugerido para compuestos que contienen una cadena lateral de amina cíclica.

Tanto WO 03/048146, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) como WO 03/048147, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describen procesos para la preparación de cada uno de los cuatro diastereómeros de los derivados trans-, y respectivamente cis-condensados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano en una forma estereoquímicamente pura a partir de un solo precursor enantioméricamente puro. Los compuestos de WO 03/048146 exhiben afinidad para los receptores 5-HT₂, particularmente para los receptores 5-HT_2A y 5-HT_2C. Los compuestos de WO 03/048147 exhiben afinidad para los receptores de serotonina 5-HT_2A, 5-HT_2C, y 5-HT₇, los receptores H₁ (pCI₅₀ = 7,15-7,89), receptores D2 y/o receptores D3 y para los transportadores de la reabsorción de norepirefrina (pCI₅₀ = 6,03-7,34). Los compuestos descritos en las dos últimas publicaciones no contienen una cadena lateral de amina cíclica.

WO 03/040122, publicado del 15 de mayo de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe sales mandelato de los compuestos de acuerdo con WO 97/38991 y WO 99/19317. Sorprendentemente, se encontró que dichas sales son más estables a temperatura y humedad relativa elevadas que los compuestos descritos en WO 97/38991 y WO 99/19317.

Descripción de la invención

Es el objeto de la presente invención proporcionar nuevos análogos de los derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano de las memorias descriptivas PCT WO 97/38991 y WO 99/19317 que tienen un perfil farmacológico ventajoso, en particular actividad D₂, en comparación con los compuestos descritos en dichas memorias descriptivas PCT.

Este objetivo es conseguido por los presentes nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula (I):

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, en donde

A representa un radical de fórmula (a)

en donde:

A representa un radical de fórmula (b)

en donde:

el anillo B representa un anillo de benceno condensado o un anillo de 5 miembros condensado que contiene un heteroátomo oxígeno; estando sustituido dicho anillo con hidroxialquilo o alquiloxi; o

A representa un radical de fórmula (d)

en donde:

Los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan estructuralmente por la presencia de una cadena lateral de amina cíclica sustituida de la posición 2. Se ha encontrado que la presencia de esta cadena lateral proporciona compuestos que tienen una afinidad potente para el receptor D₂, una actividad no atribuida a los compuestos en las memorias descriptivas PCT WO 97/38991 y WO 99/19317 arriba mencionadas, lo que hace que los compuestos de acuerdo con la invención sean especialmente adecuados para uso en el tratamiento de psicosis tales como manía, excitación, agresión, y los síntomas positivos de la esquizofrenia. En contraste, los compuestos de acuerdo con la invención no exhiben actividad inhibidora significativa alguna contra la reabsorción del transportador norepirefrina (NET), lo que indica que los mismos no tienen actividad antidepresiva útil. La ausencia de dicha actividad antidepresiva puede ser ventajosa cuando se selecciona un compuesto para un cierto perfil terapéutico, en particular dado que los compuestos tienen adicionalmente afinidad para los receptores 5-HT_2A y 5-HT_2C. Dicho perfil de actividad para los compuestos de acuerdo con la invención no se expone ni se sugiere en las memorias descriptivas PCT anteriores.

Las personas expertas pueden hacer fácilmente una selección de compuestos basada en dicho perfil farmacológico. Cualquier selección de compuestos está abarcada dentro de esta invención.

En particular, se prefieren los compuestos siguientes:

 

---

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde

i es cero; j es 1; R¹ es fluoro;

A representa un radical de fórmula (a)

en donde:

(i) m es 1; r es 1; y R³ es 3-hidroxi, 3-oxo o 3-alquiloxicarbonilo; o (ii) m es 2; r es 1 ó 2; y R³ es 3- o 4-hidroxi; 3- o 4-C_1-3alquilo sustituido con hidroxi; o 3- o 4-alquiloxialquilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilalquilo; o 4,4-(hidroxi)(alquiloxialquilo); o 4,4-etilenodioxi; o

A representa un radical de fórmula (b)

en donde:

n es 2; y

el anillo B representa un anillo de benceno condensado o un anillo de 5 miembros condensado que contiene un heteroátomo oxígeno; estando sustituido dicho anillo con hidroxialquilo o alquiloxi; o

A representa un radical de fórmula (d)

en donde:

t es 1; y R⁶ es alquilo sustituido con hidroxilo; y X es -CH₂- u -O-.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:

- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)pirrolidin-3-ona;
- ácido 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-carboxílico, éster metílico;
- [4-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol;
- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-ol;
- [1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol;
- [1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol;
- 3-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol;
- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidine-4-ácido carboxílico, éster etílico;
- [1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-ácido acético, éster etílico;
- [5-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-octa-hidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol;
- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;
- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;
- 2-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol;
- 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol;
- 2-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina,

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o de sal de amonio cuaternario del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de test es el isómero [2R-(2a,3aa,12bß)].

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es una sal oxalato, en particular la sal oxalato (1:1), y una sal trifluoroacetato, en particular la sal trifluoroacetato (1:1).

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en los niños, agresión, trastornos de memoria y trastornos de actitud en las personas de edad avanzada, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña y propiedades adictivas de las drogas de abuso.

8. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

9. Proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (I), que comprende alquilar en N un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III):

en donde i, j, R¹, R², X y el resto cíclico A son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil adecuado, tal como halo o un grupo organosulfonilo.

 

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