Un derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo que es

4-(5-Benzo[1,

3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Nuevo derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo y su uso médico.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un nuevo derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo y su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Se ha descubierto que el compuesto de la invención es un enlazante colinérgico en los receptores acetilcolinos nicotínicos.

Debido a su perfil farmacológico, el compuesto de la invención puede ser útil para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con contracción muscular suave, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o trastornos inflamatorios, dolor, y síndrome de abstinencia provocado por el cese en el abuso de sustancias químicas.

Antecedentes de la invención

El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de receptores colinérgicos, los receptores acetilcolinos muscarínicos (RAChm) y los receptores acetilcolinos nicotínicos (RAChn).

Es bien sabido que los receptores acetilcolinos muscarínicos dominante cuantitativamente sobre los receptores acetilcolinos nicotínicos en el área del cerebro relevante para la memoria y el entendimiento, y mucha investigación destinada al desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se ha enfocado en la síntesis de moduladores de la recepción de acetilcolino muscarínico.

Sin embargo, recientemente, ha emergido un interés en el desarrollo de moduladores RAChn. Diversas enfermedades se asocian con la degeneración del sistema colinérgico, por ejemplo, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular y deterioro cognitivo debido a enfermedad de daño orgánico cerebral relacionado directamente con alcoholismo. De hecho, varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia aderenérgica o una deficiencia serotonérgica.

La Patente Internacional PCT 2003/044020 describe ciertos derivados de la tiadazola de 1,4-diazabicicloaceno y la Patente Internacional PCT 2004/029053 describe ulteriores derivados de la diazola de 1,4-diazabicicloalceno útiles como moduladores de los receptores nicotínicos. Sin embargo, el derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la presente invención no ha sido descrito aún.

Resumen de la invención

La presente invención está enfocada a proporcionar un modulador nuevo del receptor acetilcolino nicotínico, modulador que es útil para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos.

Debido a su perfil farmacológico, el compuesto de la invención puede ser útil para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción muscular suave, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o trastornos inflamatorios, dolor, y síndrome de abstinencia provocado por el cese en el abuso de sustancias químicas.

El compuesto de la invención puede ser también útil como herramienta de diagnóstico o agente de monitorización en variados métodos de diagnóstico, y en para procesar imágenes de receptor in vivo (neuroimagen), y pueden ser usados con o sin etiqueta.

En su primer aspecto, la invención proporciona un nuevo derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo que es 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonato; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En su segundo aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, junto al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto ulterior, la invención se relaciona con el uso derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación de receptores colinérgicos.

Otros objetivos de la invención serán evidentes, para un experto en la materia, de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos.

Descripción detallada de la invención

Derivados del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo

En su primer aspecto, se proporciona un nuevo derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo.

El derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención es

4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización preferente, el derivado del 1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención es

Sal de ácido fumárico 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonato.

Sales farmacéuticamente aceptables

El derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención puede ser suministrado en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptables, y formas pre- o pro-dróguicas del compuesto de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin intención de exhaustividad, las sales de adición ácidas orgánicas e inorgánicas no-tóxicas tales como el hidrocloruro derivado del ácido hidroclórico, el hidrobormido derivado del ácido hidrobrómico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el benzenosulfonato derivado del ácido benzenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido sulfónico metano, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el fetalato derivado del ácido fetálico, el salicilato derviado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido sulfónico p-tolueno, y similares. Tales sales pueden formarse por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.

Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarias en la obtención de un derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención y su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de sales catiónicas farmaceúticamente aceptables de un derivado del 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la invención incluyen, sin pretensión de exhaustividad, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, el colino, el lisino y la sal de amonio, y similares, de un compuesto de la invención que contenga un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden estar formadas por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.

Ejemplos adicionales de sales de adición...

1. Un derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo que es

4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de la reivindicación 1, que es

sal de ácido fumárico de 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano.

3. Un compuesto farmacéutico que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. El derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una composición farmacéutica o medicamento.

5. El derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio del dolor, dolor suave, moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de miembro fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia post herpética o con daño en nervios periféricos.

6. El derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno inflamatorio, de un trastorno cutáneo inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o diarrea.