Un compuesto químico que es exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a un nuevo derivado de cromen-2-ona de utilidad como inhibidor de reaceptación de neurotransmisor de monoamina.

En otros aspectos, la invención se refiere al uso de este compuesto en un método para terapia, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención.

TÉCNICA ANTERIOR

Los Inhibidores de Reaceptación Selectiva de Serotonina (SSRI –“Serotonin Selective Reuptake Inhibitors”) proporcionan en la actualidad eficacia en el tratamiento de diversas enfermedades de CNS, incluyendo la depresión y el trastorno de pánico. Los SSRI son percibidos generalmente por los siquiatras y los profesionales de cuidados esenciales como efectivos, bien tolerados y fáciles de administrar. Sin embargo, están asociados con un cierto número de propiedades indeseables.

Así, pues, persiste aún una importante necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado por lo que respecta a su actividad en la reaceptación de los neurotransmisores de monoamina serotonina, dopamina y noradrenalina, tal como la relación de reaceptación de serotonina frente a la actividad de reaceptación de la noradrenalina y la dopamina.

Jackson, Sharon, A. et al. exponen el diseño, la síntesis y la caracterización de una nueva clase de inhibidores basados en el cumarín o sintasa de óxido nítrico inducible, en la divulgación Biorganic & Medicinal Chemestry [Química bioorgánica y medicinal], Vol. 13 (2005), págs. 2723-2739. Entre los compuestos divulgados se encuentra la sal de ácido trifluoroacético de 6-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)-1-benzopiran-2-ona. El mismo compuesto se divulga en el documento WO 2005/026143.

El documento EP 1.130.020 divulga derivados de tropano y su uso como inhibidores de reaceptación de neurotransmisor de monoamina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En su primer aspecto, la invención proporciona el compuesto: exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2ºna;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración que se desee. Formas adecuadas incluyen sales farmacéutica (es decir, fisiológicamente) aceptables, así como formas premedicinales, o previas al medicamento, o promedicinales, o precursoras del medicamento, del compuesto químico de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación alguna, las sales de adición no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, tales como el cloruro de hidrógeno, el bromuro de hidrógeno, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el derivado de naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y compuestos similares. Tales sales pueden haberse formado por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de aluminio, de litio, de colina, de lisina y de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

En el contexto de esta invención, se contemplan también como sales farmacéuticamente aceptables las “sales de onio” de compuestos de contenido N. “Sales de onio” preferidas incluyen los sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloalquilalquil-onio.

Ejemplos de formas premedicinales, o previas al medicamento, o promedicinales, o precursoras del medicamento, del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de precursores de medicamento adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención, los cuales incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o susceptibles de producir derivados del compuesto padre o antecesor. Son de particular interés los compuestos modificados en un grupo carboxilo, en un grupo hidroxilo o en un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados son los ésteres o las amidas.

El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en formas solubles o insolubles conjuntamente con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como el agua, el etanol y compuestos similares. Formas solubles pueden también incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles para los propósitos de esta invención.

Isómeros estéricos Se apreciará por parte de los expertos de la técnica que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que tales compuestos existen en forma de isómeros.

También, algunos de los compuestos químicos de la invención que tienen un enlace doble –C=C– pueden darse en dos formas, la forma sin-y la forma anti-(formas Z-y E-), dependiendo de la disposición de los sustituyentes en torno al enlace doble. Un compuesto químico de la presente invención puede, por tanto, ser de la forma sin-o de la forma anti-, o bien puede ser una mezcla de las mismas.

Por otra parte, los compuestos químicos de la presente invención pueden darse como enantiómeros en formas (+) y (-), así como en formas racémicas (±).

La invención incluye todos estos isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.

Las formas racémicas pueden resueltas en las antípodas ópticas [imágenes especulares o isómeros] por métodos y técnicas conocidas. Una manera de separar las sales isoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amino ópticamente activo por medio del tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas está basado en la cromatografía sobre una matriz óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden ser, por tanto, resueltos en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccional de las sales d-o l-(tartratos, mandelatos o canforsulfonato), por ejemplo.

Los compuestos químicos de la presente invención pueden también ser resueltos por la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado, ópticamente activo, tal como el derivado de la (+) o (-) fenilalanina, la (+) o (-) fenilglicina, el (+) o (-) ácido canfánico, o por la formación de carbamatos diastereoméricos por reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o compuesto similar.

Se conocen en la técnica métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques, J., Collet, A. & Wilen, S. En la divulgación “Enantiómeros, racematos y resoluciones”, John Wiley and Sons, Nueva York (1981).

Pueden prepararse también compuestos ópticamente activos a partir de materiales de inicio ópticos activos.

Compuestos marcados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención, el compuesto marcado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. La marcación permitirá una fácil detección cuantitativa de dicho compuesto.

Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, trazadores de radio o radiotrazadores, o agentes de seguimiento en diversos métodos de diagnóstico, así como para formación de imágenes de receptor in vivo.

El isómero marcado de la invención contiene, preferiblemente, como marca al menos un radionucleido. Los radionucleidos emisores de positrones son, todos, candidatos para ser utilizados. En el contexto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto químico que es exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto químico de acuerdo con la reivindicación 1, que es sal de ácido clorhídrico de exo-7-(8-H8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de exo-7-(8-H-8aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, conjuntamente con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de la exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento.

5. El uso de la exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o un estado de un mamífero, incluyendo un humano, de tal modo que dicha enfermedad, trastorno o estado es sensible a la inhibición de la reaceptación de neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad, trastorno o estado consiste en trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo profundo, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos del humor debidos a un estado médico general, trastornos del humor inducidos por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, ataque de pánico, lapsos de memoria, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia del envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobias específicas, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, drogodependencia, abuso de medicamentos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso del tabaco, adición alcohólica, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, cefalalgia del tipo de tensión, cefalalgia del tipo de tensión crónica, dolor asociado con la depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor postoperatorio, síndrome de dolor postmastectomía (PMPS), dolor postapopléjico, neuropatía inducida por medicamentos, neuropatía diabética, dolor sostenido simpáticamente, neuralgia trigeminal, dolor de dientes, dolor miofacial, dolor en un miembro imaginario, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de fase lútea tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia forzada o de urgencia, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de la pierna inquieta, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos pervasivos del desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la infancia, dificultades de aprendizaje, trastornos de las capacidades motrices, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión postapopléjica, daños cerebrales inducidos por apoplejía, daños neuronales inducidos por apoplejía, o Enfermedad de Gilles de la Tourette.

7. El uso de la exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad.

8. El uso de la exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión.