Uso de la 2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-3-metil-butiramida, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptable,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad inflamatoria intestinal

5 CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al uso de un derivado de carbonilamino particular para el tratamiento o alivio de una enfermedad inflamatoria intestinal.

10 ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Las enfermedades inflamatorias se caracterizan por sus efectos sistémicos. La inflamación es la respuesta del cuerpo a una lesión, infección o moléculas que el sistema inmunitario percibe como extrañas. Clínicamente, la inflamación se caracteriza por dolor, enrojecimiento, calor, hinchamiento y función alterada del tejido afectado. Aunque la capacidad para producir una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia, también es necesaria para la salud la capacidad para controlar la inflamación.

Los ejemplos de trastornos de inflamación sistémica crónica incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM).

20 La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tracto gastrointestinal con síntomas de dolor abdominal, vómitos, diarrea, hematoquecia y pérdida de peso. La EII se presenta en dos formas principales, la colitis ulcerativa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La CU afecta exclusivamente al colon y recto, mientras que la EC puede afectar al tracto gastrointestinal entero. Histológicamente la CU se caracteriza por la inflamación extendida de la mucosa a diferencia de la EC, en la que las lesiones puntuales profundas afectan a todas las capas de la pared intestinal. La etapa inicial de la EII actualmente se trata médicamente mediante esteroides, tales como budesonida o aminosalicilatos tales como sulfasalazina, o mediante inmunosupresores generales, tales como azatioprina, mientras que los casos graves en etapas posteriores requieren cirugía, a menudo en forma de colostomía. Recientemente, también se han usado en clínica anticuerpos contra el TNF-º con algunos éxitos.

El documento WO 00/50026 describe antagonistas del canal Gardos (es decir, canales de K activados por Ca2+), que inhiben el canal Gardos de eritrocitos, reducen la deshidratación de eritrocitos falciformes y/o retrasan la aparición de falciformación o deformación de eritrocitos. Sin embargo, no se describe el efecto de dichos compuestos con respecto a las afecciones inflamatorias.

El documento WO 01/27070 describe el uso de derivados de carbonilamino para tratar trastornos del SNC relacionados con antagonistas y/o agonistas del receptor metabotrópico de glutamato. Sin embargo, no se describe el efecto de dichos compuestos con respecto a las afecciones inflamatorias.

40 El documento WO 03/004010 describe un grupo particular de derivados de carbonilamino para el tratamiento o alivio de enfermedades o afecciones relacionadas con la regulación inmunitaria. Sin embargo, no se describe el efecto de dichos compuestos con respecto a las afecciones inflamatorias.

45 El documento WO 03/059873 describe algunos derivados de carbonilamino útiles como moduladores de canales de potasio. Sin embargo no se describe el efecto de dichos compuestos con respecto a las afecciones inflamatorias.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

50 La presente invención se refiere al uso de un derivado de carbonilamino particular para el tratamiento o alivio de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

55 El derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención es la 2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-3-metil-butiramida, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptable, compuesto que se ha encontrado que es particularmente útil para combatir la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Sales farmacéuticamente aceptables

60 El derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención se puede proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables, o formas de prefármacos o profármacos del derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención.

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Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxico tales como el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado de ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el 5 embonato derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el formiato derivado de ácido fórmico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el hidrocloruro derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metanosulfonato derivado de ácido metanosulfónico, el naftaleno-210 sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfónico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el ftalato derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el p-toluenosulfonato derivado de ácido p-toluenosulfónico, y similares. Dichas sales se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que no pueden considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener un derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

20 Las sales de metales de un derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio, de un derivado de carbonilamino que contiene un grupo carboxi para usar de acuerdo con la invención.

25 Métodos de preparación

El derivado de carbonilamino para usar de acuerdo con la invención se puede preparar por métodos convencionales de síntesis química, p. ej., los descritos en el documento WO 03/059873.

30 Ejemplos

La invención se ilustra además con referencia a los siguientes ejemplos, que no se pretende que limiten de ninguna forma el alcance de la invención como se reivindica.

35 Ejemplo 1

Inhibición de la colitis distal inducida por el ácido 2,4-dinitrobencenosulfónico (DNBS) en ratas El compuesto A, es decir la 2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-3-metil-butiramida, publicado como el compuesto 19 del documento WO 03/059873, y obtenido esencialmente como se describe en el documento WO 03/059873, se evaluó

40 para la posible inhibición de la colitis distal inducida por el ácido 2,4-dinitrobencenosulfónico (DNBS) en ratas, que es un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal.

El compuesto de ensayo era soluble en una mezcla de Cremophor EL, PEG400 y agua destilada (10:10:80). La sustancia de ensayo se administró por vía oral (v.o.) dos veces al día durante 7 días consecutivos. El volumen de

45 dosificación usado era 10 ml/kg para la vía oral.

Para ensayar el Compuesto A, se usaron grupos de 10 ratas macho descendientes de Wistar (BioLasco Taiwan) que pesaban 200 ± 10 g.

50 Los animales se dejaron en ayunas durante 24 horas antes de inducir la colitis distal por instilación intracolónica de DNBS (ácido 2,4-dinitrobencenosulfónico), 30 mg en 0,5 ml de etanol al 30%/NaCl al 0,9%) con un catéter de 10 cm de longitud, seguido de la inyección suave de aire (2 ml) a través del catéter para asegurar que la disolución permanecía en el colon. Se administró la sustancia de ensayo por vía oral dos veces al día durante 7 días consecutivos. La primera dosis se inició el día 1 antes de la instilación de DNBS. El patrón positivo, sulfasalazina

55 300 mg/kg, se administró 24 horas y 2 horas antes de la instilación del DNBS y después una vez al día durante 5 días consecutivos en lo sucesivo. Un grupo... [Seguir leyendo]

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