Un compuesto de la fórmula 1: **Fórmula** o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido con un grupo heteroarilo; Grupo heteroarilo que es opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcílico de etilenodióxido, cicloalcílico, cicloalcilalcílico, alcénilo y alcínilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo;

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a nuevos derivados del cromeno-2-ono, útiles como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para la terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los Inhibidores de la Reabsorción Selectiva de la Serotonina (IRSS) proporcionan, en la actualidad, eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo la depresión y el trastorno de pánico. Los IRSS son generalmente percibidos por los psiquiatras y por los médicos de atención primaria como efectivos, bien tolerados y fácilmente administrados. Sin embargo, se les asocia con un cierto número de hechos indeseables.

Sin embargo, hay una fuerte necesidad continuada de encontrar compuestos con un perfil bioquímico optimizado en relación con la actividad de recaptación de los neurotransmisores de monoamina (serotonina, dopamina y noradrenalina), así como el promedio de reabsorción de serotonina por confrontación con la actividad de dopamina y noradrenalina.

Las Patentes Internacionales PCT 2006/035034 y PCT 2007/093604 (ambas de Neurosearch A/S) describen derivados del del cromeno-2-ono y su uso como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la invención el suministrar nuevos compuestos que muestren actividad como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

o cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en los que R1 y Q son como se define infra.

En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus estereoisómeros o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto ulterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus estereoisómeros o de cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad

o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o

afección sensible a la inhibición de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso 5 central.

En un aspecto aún ulterior, la invención describe un método para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central, método que comprende la fase de administrar a un cuerpo animal vivo que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, alguno de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos.

Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona especializada de los ejemplos y descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

15 Derivados del Cromeno-2-ono

En su primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

20 o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente del mismo, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido por un grupo heteroarilo, el cual se puede sustituir 25 opcionalmente con uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo; grupo cromeno-2-ono-ilo que es, ulteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: 30 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo; Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados, de forma independiente, del grupo consistente en: 35 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo;

En una realización del compuesto de la Fórmula I, R1 representa hidrógeno o alcilo. En una realización especial, R1 representa hidrógeno.

En una ulterior realización del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo cromeno-2-ono-7-ilo sustituido.

En una realización aún ulterior del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo 3-(heteroarilo opcionalmente sustituido)-cromeno-2-ono-7-ilo.

En una ulterior realización del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con un grupo furanilo o benzofuranilo. En una realización especial, Q representa cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con furanilo, tal como furan-2-ilo o furan-3-ilo. En una realización especial ulterior, Q representa un cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con benzofuranilo tal como benzofuran-2-ilo.

En una realización especial, el compuesto químico de la invención es

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-2-ilo-cromeno-2-ono;

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-3-ilo-cromeno-2-ono;

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-benzofuran-2-ilo-cromeno-2-one;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas supra se considera en el ámbito de la presente invención.

Definición de sustitutivos

En el contexto de esta invención, halo representa flúor, cloro, bromo o yodo.

En el contexto de esta invención un grupo alcílico designa una cadena de carbohidratos en ramas o recta, saturada y univalente. La cadena de hidrocarbonos contiene de una o seis átomos de carbono (C1-6-alcílico), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una realización preferente, alcílico representa un grupo alcílico- C1-4 , incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra realización preferida de esta invención, alcílico representa un grupo alcílico- C1-3 , que puede ser, en particular, metilo, etilo, propilo o isopropilo.

En el contexto de esta invención, un grupo alcénilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. El grupo alcénilo de la invención compende de 2 a 6 átomos de carbono (alcénilo-C2-6), incluyendo al menos un doble enlace. En una realización más preferida, el grupo alcénilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propenilo; 1-, 2- ó 3-butenilo ó 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hexenilo, ó 1,3-hexedinilo, ó 1,3,5-hexetrienilo.

En el contesto de esta invención un grupo alcínilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. El grupo alcénilo de la invención compende de 2 a 6 átomos de carbono (alcínilo-C2-6), incluyendo al menos un triple enlace. En una realización más preferida, el grupo alcénilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propinilo; 1-, 2- ó 3-butinilo ó 1,3-butidinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1,3-pentidinilo; 1, 2-, 3-, 4- ó 5-heninilo ó 1,3-hexidinilo, ó 1,3,5-hexitrienilo.

En el contexto de esta invención,...

1. Un compuesto de la fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

5 o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido con un grupo heteroarilo; Grupo heteroarilo que es opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma 10 independiente del grupo consistente en Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcílico de etilenodióxido, cicloalcílico, cicloalcilalcílico, alcénilo y alcínilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: 15 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: 20 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo;

2. El compuesto químico de la reivindicación 1, en la que R1 representa hidrógeno o alcilo.

3. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que Q representa un grupo cromeno-2-ono-ilo sustituido.

4. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que Q representa un grupo 3(heteroarilo opcionalmente sustituido)-cromeno-2-ono-ilo.

5. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que Q representa cromeno-2-onoilo sustituido con un grupo furanilo o benzofuranilo.

R3 representa tienilo, sustituido opcionalmente con uno o más halo o alcóxido

6. El compuesto químico de la reivindicación 1, que es exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-2-ilo-cromeno-2-ono; exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-3-ilo-cromeno-2-ono;

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-benzofuran-2-ilo-cromeno-2-ono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Una composición farmacéutica, que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Uso del compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, para la fabricación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de reabsorción de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad, trastorno o afección es trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión reactiva al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una afección médica gneral, trastorno del humor inducido por el consumo de sustancias, pseudo – demencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, ataques de pánico, déficit de memoria, trastorno de la memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por edad avanzada, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo demencial de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunciones de la memoria en la edad avanzada, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, drogadicción, abuso de drogas, uso incorrecto de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adición al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síndrome de abstinencia causado por el cese en el uso de sustancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor de migraña, dolor de cabeza debido a la tensión, dolor de cabeza crónico debido a la tensión, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor debido al cáncer, dolor debido a intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post – operatorio, síndrome del dolor post – mastectomía (SDPM), dolor post – ictus, neuropatía inducida por drogas, neuropatía diabética, dolor simpático sostenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia debida al estrés, incontinencia de ansia, incontinencia nocturna, eyaculación precoz, dificultades de erección, disfunción eréctil, orgasmo precoz femenino, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de miembros, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos generalizados del desarrollo, autismo, síndrome de Asperger, síndrome de Rett, trastorno desintegrativo infantil, deficiencias del aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post

– ictus, daño cerebral inducido por ictus, daño neuronal inducido por ictus, enfermedad de Gilles de la Tourettes, acúfenos, trastornos tipo tic, trastornos dismórficos corporales, trastorno negativista desafiante o deficiencias post - ictusUna composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de cualquiera de sus isómeros o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como medicamento.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de reabsorción de neurotransmisores monoaminas en el sistema nervioso central.