Un compuesto de la Fórmula general (I):

Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo receptor GABA_A.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados del bencimidazol, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de tratamiento basados en los mismos.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y trastornos, que respondan a la modulación del complejo receptor GABA_A, y, en particular, para luchar contra la ansiedad y las enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención

Las zonas de modulación del complejo receptor GABA_A, como, por ejemplo, el punto de unión de las benzodiacepinas, son el objeto de los fármacos ansiolíticos, como las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas. Sin embargo, se asocian con una serie de efectos no deseados. La patente estadounidense US-A1-5360809 muestra compuestos de bencimidazol que comprenden bifenilos activos del sistema nervioso central.

Existen múltiples isoformas del receptor GABA_A; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende subunidades procedentes de compuesto por pentamérica subunidades procedentes de a_1-6, ß_1-3 ?_1-3 d, varepsilon y ? isoformas de subunidades. Las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas no muestran ninguna selectividad de subtipos. Se ha sugerido que uno de los elementos clave de las desventajas de la benzodiacepinas clásica (tales como la sedación, la dependencia y el deterioro cognitivo) se refiere a la subunidad a1 de los receptores GABA_A. Así, de los compuestos con selectividad para las subunidades a2 y/o a3 sobre la subunidad a1 se espera que tengan un perfil mejorado de efectos laterales.

Por lo tanto, todavía hay una gran necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Además, hay una fuerte necesidad de encontrar compuestos eficaces, sin efectos secundarios indeseados asociados con compuestos más antiguos.

Resumen de la invención

En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1:

o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en los que R^a, R^b, R^c y R^d se definen infra.

En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de un N-óxido de la misma, de cualquiera de sus isómeros de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto ulterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido de la misma, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del complejo receptor GABA_A en el sistema nervioso central.

En otro ulterior aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, un trastorno o una afección de un cuerpo animal vivo, incluyendo el del ser humano, siendo este trastorno, enfermedad o condición sensible a la modulación del complejo receptor GABA_A en el sistema nervioso central, método que comprende la etapa de administrar a dicho cuerpo animal vivo necesitado, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona especializada, continuando los ejemplos y descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Derivados sustitutivos del bencimidazol

En su primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (1):

o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente del mismo, en el que R^a, R^b y R^c, cada uno independiente de los otros, representan hidrógeno, alcílico; cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, alcínilo, hidróxido, alcóxido alcoxialcílico, fórmilo, alcilcarbónilo o alcoxialcilcarbónilo; R^d representa un grupo arilo el cual es substituido opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: halo, hidróxido, R'R''N-, R'R''N-alcílico, R'-SO₂-N(R'')-, R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico, cicloalcilacílico, metilenedióxido, etilenedióxido, alcénilo, alcínilo y -(CR'R'')_n-R^e; en el que R' y R'', cada uno independientemente del otro, son hidrógeno o alcílico; n es O ó 1; y R^c representa un anillo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido con: halo, trifluorometilo, trifluorometóxido, ciano, nitro, alcílico, hidróxido o alcóxido.

En una realización, R^a representa hidrógeno o alcílido. En una realización especial, R^a representa hidrógeno o alcílico. En una realización especial, R^a representa hidrógeno.

En una realización ulterior R^b representa hidógeno, alcílico, fórmilo o alcilcarbónilo.

En una realización especial, R^b representa hidrógeno. En una realización ulterior, R^b representa fórmilo. En una realización aún ulterior R^b representa acilcarbónilo, tal como el acétilo.

En una realización aún ulterior, R^c representa hidrógeno o alcílico. En una realización especial, R^c representa alcílico, tal como el metilo.

En una realización especial, R^a representa hidrógeno, R^b representa hidrógeno y R^c representa metilo. En una realización ulterior, R^a representa hidrógeno, R^b representa fórmilo y R^c representa metilo. En una aún ulterior realización, R^a representa hidrógeno, R^b representa acétilo y R^c representa metilo.

En una realización ulterior, R^d representa un grupo arilo que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados, de forma independiente, del grupo consistente en: halo, hidróxilo, R'R''N-, R'R''N-alcílico, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, y alcínilo; en el que R' y R'', independientemente uno del otro, son hidrógeno o alcílico.

En una realización ulterior, R^d representa fenilo opcionalmente substituido.

En una aún ulterior realización R^d representa

en el que R², R⁴ y R⁵, cada uno independientemente del otro, representan hidrógeno, el halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetóxido, alcílico o alcóxido.

En una realización, R², R⁴ y R⁵, cada uno, representan hidrógeno.

En una realización ulterior, R² representa halo, ciano, trifluormetóxido o alcóxido; R⁴ representa hidrógeno; y R⁵ representa hidrógeno.

En una realización especial, R⁴ representa halo, como flúor. En una realización ulterior, R² representa ciano. En una aún ulterior realización, R² representa trifluormetóxido. En una realización ulterior, R² representa alcóxido, como metóxido.

En una aún ulterior realización, R⁴ representa halo, como flúor; R² representa hidrógeno;...

1. Un compuesto de la Fórmula general (I):

O un N-óxido de la misma, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros,

O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

En el que R^a, R^b y R^c, cada uno independiente de los otros, representan hidrógeno, alcílico; cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, alcínilo, hidróxido, alcóxido alcoxialcílico, fórmilo, alcilcarbónilo o alcoxialcilcarbónilo;

R^d representa un grupo arilo;

Grupo arilo que es substituido opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en:

halo, hidróxido, R'R''N-, R'R''N-alcílico, R'-SO₂-N(R'')-, R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, nitro, triflúormetilo, triflúormetóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico, cicloalcilacílico, metilenedióxido, etilenedióxido, alcénilo, alcínilo y -(CR'R'')_n-R^e;

en el que R' y R'', cada uno independientemente del otro, son hidrógeno o alcílico;

n es O ó 1; y

R^c representa un anillo heterocíclico.

Anillo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido con: halo, trifluorometilo, trifluorometóxido, ciano, nitro, alcílico, hidróxido o alcóxido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^a representa hidrógeno o alcílido.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^b representa hidrógeno, alcílido o alcilcarbónilo.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que R^c representa hidrógeno o alcílido.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que R^d representa fenilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que R^d representa

En el que R² y R³, R⁴, R⁵ y R⁶ cada uno independientemente de los otros, representan hidrógeno, halo, R'-SO₂-N(R'')-, R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, triflúormetilo, triflúormetóxido, alcílico o alcóxido o (CR'R'')-R^e.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^d representa fenilo sustituido con metilenodióxido.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5ilo)-etilamina; 1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 3'-[5-(1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo; 1-[1-(4'-Flúor-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 1-[1-(2'-flúor-bifenil-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 1-[1-(2'-Trifluormetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida; N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-formamida; N-{1-[1-(5'-Flúor2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-formamida; N-[(R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida; N-{(R)1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(R)-1-[1-(5'-cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(R)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(R)1-[1-(2'-acétilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida; N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo 1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida ; N-{(S)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(S)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida; N-{(S)-1-[1-(2'-Acetilo-bifenilo-3-ilo}-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{R}-1-[3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo}-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida; N-{(S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida; (R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina; (R)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; N-{3'-[5-({R}-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-metanosulfonamida;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo; (R)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]etilamina; (R)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenio)-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;(R)-1-[1-(3'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2',4'Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;(R)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol; (R)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2'-Morfolina-4-ilmetila-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-(1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-(1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metil-bifenilo-3-ilo)1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (R)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metil-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico ácido amida; 1-{3'-[5-((R)-1-Aminoetilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona; (R)-1-(1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina; (S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico ácido amida; 3'-[5-((S)1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo; 1-{3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona; (S)-1-[1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol; (S)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2'Morfolino-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-(1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',4'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; (S)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina; 3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo; 3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo; N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida; 3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo; 3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo; o un N-óxido de aquellos, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos.

9. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o de un N-óxido de las mismas, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. El uso del compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o de un N-óxido de las mismas, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento.

11. El uso, de conformidad con la reivindicación 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, de un trastorno o de una afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo tal enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del complejo receptor GABA_A del sistema nervioso central.

12. El uso, de conformidad con la reivindicación 11, siendo la enfermedad, trastorno o afección los trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por el consumo de sustancias; trastornos de estrés, incluido el postraumático o el trastorno de estrés agudo; trastornos del sueño; trastorno de la memoria; neurosis; trastornos convulsivos, epilepsia, ataques, convulsiones, convulsiones febriles en niños, migraña, trastornos del humor, trastornos depresivos o bipolares, depresión, trastorno depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia, neurodegeneración derivada de isquemia cerebral, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor y nocicepción, dolor neuropático, émesis, émesis anticipatoria, retardada y aguda, émesis particular inducida por cromoterapia o radiación, mareo, náusea post-operativa y vómito, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome premenstrual, neuralgia, neuralgia trigeminal, espasmo muscular, espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos, los efectos de abuso o dependencia de sustancias, desintoxicación alcohólica, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ictus, trauma craneal, zumbido, trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en personas sufriendo los efectos del jet lag o del cambio de turno de trabajo.

13. Un compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un N-óxido de las mismas, de cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso como medicamento.

14. Un compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un N-óxido de las mismas, de cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección de un mamífero incluyendo un humano, siendo tal enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del complejo receptor GABA_A del sistema nervioso central.