Un método para identificar un compuesto de ensayo que modula las actividades mediadas por THAP ("THanatos-Associated Protein",

proteína asociada a la muerte), que comprende:

poner en contacto un polipéptido de la familia THAP, o su fragmento biológicamente activo, con un compuesto de ensayo, en el que dicho polipéptido de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos una coincidencia de aminoácidos del 70% con una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3; y

determinar si dicho compuesto de ensayo modula selectivamente la actividad de dicho polipéptido de la familia THAP, o su fragmento biológicamente activo, en el que una determinación de que dicho compuesto de ensayo modula selectivamente la actividad de dicho polipéptido indica que dicho compuesto de ensayo es un modulador candidato de actividades mediadas por THAP

Nuevas proteínas asociadas a la muerte de la familia THAP y rutas PAR4 relacionadas implicadas en el control de la apoptosis.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a genes y proteínas del miembro de la familia THAP ("THanatos-Associated Protein", proteína asociada a la muerte) THAP1, y sus usos. En particular, la invención se refiere a polipéptidos THAP1 que comprenden un dominio THAP, la modulación de actividades mediadas por THAP, y la identificación de compuestos que modulan estas actividades.

Antecedentes

Se requiere la coordinación de la proliferación celular y la muerte celular para el desarrollo normal y la homeostasis de tejidos en organismos multicelulares. Un defecto en la coordinación normal de estos dos procesos es un requisito fundamental para la tumorigénesis.

El avance a través del ciclo celular está muy regulado y requiere pasar por numerosos puntos de control (para un informe, véase Hunter, 1993). El alcance de la muerte celular está fisiológicamente controlado mediante la activación de una vía suicida programada que produce una forma morfológicamente reconocible de muerte denominada apoptosis (Jacobson et al., 1997; Vaux et al., 1994). Tanto señales extracelulares, como el factor de necrosis tumoral, como señales intracelulares, como p53, pueden inducir la muerte celular apoptótica. Aunque se han identificado muchas proteínas implicadas en la apoptosis o del ciclo celular, los mecanismos mediante los cuales se coordinan estos dos procesos no están bien comprendidos.

Está comprobado que las moléculas que modulan la apoptosis tienen un potencial para tratar una amplia gama de trastornos relacionados con la muerte celular y la proliferación celular. Por ejemplo, estas moléculas pueden utilizarse para inducir la muerte celular para el tratamiento de cánceres, para inhibir la muerte celular para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y para inhibir o inducir la muerte celular para regular la angiogénesis. Sin embargo, debido a que muchas vías biológicas que controlan el ciclo celular y la apoptosis aún no se han aclarado, existe la necesidad de identificar dianas biológicas para el desarrollo de moléculas terapéuticas para el tratamiento de estos trastornos.

Cuerpo nucleares de PML

Los cuerpos nucleares de PML (PML-NB), también conocidos como POD (dominios oncogénicos PML), ND10 (dominio nuclear 10) y cuerpos Kr, son dominios subnucleares discretos que están específicamente alterados en células de leucemia promielocítica aguda (APL), un subtipo diferenciado de leucemia mieloide humana (Maul et al., 2000; Ruggero et al., 2000; Zhong et al., 2000a). Su nombre deriva de su componente proteínico estudiado más a fondo, la proteína de la leucemia promielocítica (PML), una proteína inducible por IFN de dedo RING codificada por un gen clonado originariamente como el compañero de translocación cromosómica t(15;17) del locus del receptor del ácido retinoico (RAR) en APL. En células APL, la presencia de la proteína de fusión leucemogénica, PML-RAR, conduce a la alteración de los PML-NB y a la deslocalización de PML y otras proteínas de PML-NB para formar estructuras nucleares aberrantes (Zhong et al., 2000a). El tratamiento de líneas celulares y de pacientes APL con ácido retinoico, que induce la degradación de la oncoproteína PML-RAR, produce la relocalización de PML y otros componentes NB hacia los PML-NB y la remisión completa de la enfermedad clínica, respectivamente. Por tanto, la desregulación de los PML-NB por PML-RAR parece desempeñar un papel crítico en la tumorigénesis. El análisis de ratones, en los que el gen PML se altera mediante recombinación homóloga, ha revelado que la PML actúa como supresor tumoral in vivo (Wang et al., 1998a), que es esencial para múltiples vías apoptóticas (Wang et al., 1998b). Los ratones y las células pml -/- están protegidos frente a la apoptosis inducida por Fas, TNFa, ceramidas e IFN, así como frente a la apoptosis inducida por daños en el ADN. Sin embargo, los mecanismos moleculares a través de los cuales la PML modula la respuesta a estímulos proapoptóticos no se entienden bien (Wang et al., 1998b; Quignon et al., 1998). Estudios recientes indican que la PML puede participar en las vías de la apoptosis dependiente de p53 e independiente de p53 (Guo et al., 2000; Fogal et al., 2000). La apoptosis inducida por lesiones en el ADN dependiente de p53, la activación transcripcional por p53 y la inducción de genes diana p53 están afectadas en células primarias PML -/- (Guo et al., 2000). La PML interacciona físicamente con p53 y actúa como coactivador transcripcional para p53. Este papel coactivador de la PML es absolutamente dependiente de su capacidad para reclutar p53 en los PML-NB (Guo et al., 2000; Fogal et al., 2000). La existencia de un diálogo entre las vías de supresión del crecimiento dependientes de PML y de p53 implica un papel importante de los PML-NB y de las proteínas asociadas a PML-NB como moduladores de las funciones de p53. Además de p53, el factor proapoptótico Daxx puede ser otro mediador importante de actividades proapoptóticas PML (Ishov et al., 1999; Zhong et al., 2000b; Li et al., 2000). La Daxx se identificó originariamente por su capacidad para potenciar la muerte celular inducida por Fas. La Daxx interacciona con PML y se localiza preferentemente en el núcleo en donde se acumula en los PML-NB (Ishov et al., 1999; Zhong et al., 2000b; Li et al., 2000). La inactivación de PML produce la deslocalización de Daxx de los PML-NB y la completa abrogación de la actividad proapoptótica de Daxx (Zhong et al., 2000b). En fechas recientes se ha descubierto que Daxx posee una fuerte actividad represora transcripcional (Li et al., 2000). Reclutando Daxx hacia los PML-NB, la PML puede inhibir la represión transcripcional mediada por Daxx permitiendo, con ello, la expresión de ciertos genes proapoptóticos.

Los PML-NB contienen varias otras proteínas además de Daxx y p53. Éstas incluyen los autoantígenos Sp100 (Sternsdorf et al., 1999) y la proteína relacionada con Sp100 (Bloch et al., 1999), el supresor de tumores de retinoblastona pRB (Alcalay et al., 1998), el coactivador transcripcional CBP (LaMorte et al., 1998), la ADN helicasa del síndrome de Bloom BLM (Zhong et al., 1999), y el modificador de tipo ubiquitina pequeño SUMO-1 (también conocido como sentrina-1 o PIC1; para informes recientes, véase Yeh et al., 2000; Melchior, 2000; Jentsch y Pyrowolakis, 2000). La modificación covalente de PML por SUMO-1 (sumoilación) parece desempeñar un papel crítico en la acumulación de PML en los NB (Muller et al., 1998) y el reclutamiento de otros componentes NB hacia PML-NB (Ishov et al., 1999; Zhong et al., 2000c).

Respuesta a la apoptosis-4 de próstata

La respuesta a la apoptosis-4 de próstata (PAR4) es una proteína de 38 kDa identificada originariamente como el producto de un gen específicamente sobrerregulado en células de tumor de próstata que están sufriendo apoptosis (para un informe, véase Rangnekar, 1998; Mattson et al., 1999). En coherencia con el papel importante de PAR4 en la apoptosis, la inducción de PAR4 en células cultivadas sólo se detecta durante la apoptosis, y se ha demostrado que la expresión ectópica de PAR4 en células NIH-3T3 (Diaz-Meco et al., 1996), neuronas (Guo et al., 1998), cáncer de próstata y células de melanoma (Sells et al., 1997) sensibiliza a estas células frente a estímulos apoptóticos. Además, la infrarregulación de PAR4 es crítica para el avance y la supervivencia tumoral inducidos por ras (Barradas et al., 1999), y la supresión de la producción de PAR4 con tecnología antisentido evita la apoptosis en varios sistemas (Sells et al., 1997; Guo et al., 1998), incluyendo diferentes modelos de trastornos neurodegenerativos (Mattson et al., 1999), lo cual enfatiza aún más el papel crítico de PAR4 en la apoptosis. En el carboxi-terminal, PAR4 contiene un domino de cremallera de leucina (Par4LZ, aminoácidos 290-332), y un dominio de muerte parcialmente solapante (Par4DD, aminoácidos 258-332). La deleción de esta parte carboxi-terminal abroga la función proapoptótica de PAR4 (Diaz-Meco et al., 1996; Sells et al., 1997; Guo et al., 1998). Por otra parte, la sobreexpresión del dominio de muerte/cremallera de leucina de PAR4 actúa de una manera negativa dominante para evitar la apoptosis inducida por PAR4 de longitud...

1. Un método para identificar un compuesto de ensayo que modula las actividades mediadas por THAP ("THanatos-Associated Protein", proteína asociada a la muerte), que comprende:

poner en contacto un polipéptido de la familia THAP, o su fragmento biológicamente activo, con un compuesto de ensayo, en el que dicho polipéptido de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos una coincidencia de aminoácidos del 70% con una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3; y

determinar si dicho compuesto de ensayo modula selectivamente la actividad de dicho polipéptido de la familia THAP, o su fragmento biológicamente activo, en el que una determinación de que dicho compuesto de ensayo modula selectivamente la actividad de dicho polipéptido indica que dicho compuesto de ensayo es un modulador candidato de actividades mediadas por THAP.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicha actividad mediada por THAP se selecciona del grupo que consiste en la interacción con una proteína diana de la familia THAP, la unión a un ácido nucleico, la unión a PAR-4 (respuesta a la apoptosis-4 de próstata), la unión a SLC (quimioquina linfoide secundaria), la unión a PML (proteína de la leucemia promielocítica), la unión a un polipéptido que se encuentra en PML-NB (cuerpos nucleares de proteína de la leucemia promielocítica), la localización hacia PML-NB, el transporte dirigido de una proteína diana de la familia THAP hacia PML-NB, y la inducción de la apoptosis.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicha actividad mediada por THAP es la unión a PAR-4.

4. El método de la reivindicación 2, en el que dicha actividad mediada por THAP es la unión a SLC.

5. El método de la reivindicación 2, en el que dicha actividad mediada por THAP es la inducción de la apoptosis.

6. El método de la reivindicación 2, en el que dicho ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:140-159.

7. El método de la reivindicación 1, en el que dicha coincidencia de aminoácidos se determina utilizando un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en XBLAST (X-Basic Local Alignment Search Tool) con los parámetros puntuación = 50 y longitud de palabra = 3, BLAST con huecos (Basic Local Alignment Search Tool) con los parámetros por defecto de XBLAST, y BLAST con los parámetros por defecto de XBLAST.

8. Un polipéptido de dominio THAP seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 1-89 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, en el que dicho polipéptido de dominio THAP se une a un ácido nucleico.

9. El polipéptido de dominio THAP de la reivindicación 8, en el que dicha coincidencia de aminoácidos se determina utilizando un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en XBLAST con los parámetros puntuación = 50 y longitud de palabra = 3, BLAST con huecos con los parámetros por defecto de XBLAST, y BLAST con los parámetros por defecto de XBLAST.

10. El polipéptido de dominio THAP de la reivindicación 8, en el que dicho ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:140-159.

11. Un ácido nucleico que codifica el polipéptido de dominio THAP de la reivindicación 8, o su complemento.

12. Un polipéptido de dominio de unión a PAR4 seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 143-192 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, n el que dicho polipéptido de dominio de unión a PAR4 se une a PAR4.

13. El polipéptido de dominio de unión a PAR4 de la reivindicación 12, en el que dicha coincidencia de aminoácidos se determina utilizando un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en XBLAST con los parámetros puntuación = 50 y longitud de palabra = 3, BLAST con huecos con los parámetros por defecto de XBLAST, y BLAST con los parámetros por defecto de XBLAST.

14. Un ácido nucleico que codifica el polipéptido de dominio de unión a PAR4 de la reivindicación 12, o su complemento.

15. Un polipéptido de dominio de unión a SLC seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, en el que dicho polipéptido de dominio de unión a SLC se une a SLC.

16. El polipéptido de dominio de unión a SCL de la reivindicación 15, en el que dicha coincidencia de aminoácidos se determina utilizando un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en XBLAST con los parámetros puntuación = 50 y longitud de palabra = 3, BLAST con huecos con los parámetros por defecto de XBLAST, y BLAST con los parámetros por defecto de XBLAST.

17. Un ácido nucleico que codifica el polipéptido de dominio de unión a SLC de la reivindicación 15, o su complemento.

18. Una proteína de fusión que comprende una región Fc de una inmunoglobulina condensada con un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, y sus homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 30%.

19. Una proteína THAP oligomérica que comprende una pluralidad de polipéptidos THAP, en la que cada polipéptido THAP se selecciona del grupo que consiste en los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste.

20. Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de un polipéptido de dominio de unión a SLC que consiste en los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un polipéptido de dominio de dimerización de THAP, seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 143-192 de SEQ ID NO:3, u homólogos que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, en el que dicho polipéptido de dominio de dimerización de THAP se une a un polipéptido de la familia THAP.

22. El polipéptido de dominio de dimerización de THAP de la reivindicación 21, en el que dicha coincidencia de aminoácidos se determina utilizando un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en XBLAST con los parámetros puntuación = 50 y longitud de palabra = 3, BLAST con huecos con los parámetros por defecto de XBLAST, y BLAST con los parámetros por defecto de XBLAST.

23. Un ácido nucleico que codifica el polipéptido de dominio de dimerización de THAP de la reivindicación 21, o su complemento.

24. Un vector de expresión que comprende un promotor unido operablemente a un ácido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones 11, 14, 17 ó 23.

25. El vector de expresión de la reivindicación 24, en el que dicho promotor es un promotor que no está unido operablemente a dicho ácido nucleico en un genoma natural.

26. Una célula hospedante que comprende el vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25.

27. Un método para identificar un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP, un inhibidor candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, comprendiendo dicho método:

poner en contacto un polipéptido de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3, o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3, con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto se une selectivamente a dicho polipéptido, en el que una determinación de que dicho compuesto se une selectivamente a dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP, un inhibidor candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

28. Un método para identificar un inhibidor candidato de la apoptosis, un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, o un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3 o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3, comprendiendo dicho método:

poner en contacto dicho polipéptido de la familia THAP con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto inhibe selectivamente al menos una actividad biológica seleccionada del grupo que consiste en la interacción con una proteína diana de la familia THAP, la unión a una secuencia de ácido nucleico, la unión a PAR-4, la unión a SLC, la unión a PML, la unión a un polipéptido que se encuentra en PML-NB, la localización hacia PML-NB, el transporte dirigido de una proteína diana de la familia THAP hacia PML-NB, y la inducción de la apoptosis, en el que una determinación de que dicho compuesto inhibe selectivamente al menos una de dichas actividades biológicas de dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP, un inhibidor candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

29. Un método para identificar un inhibidor candidato de la apoptosis, un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, o un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3 o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3, comprendiendo dicho método:

poner en contacto una célula que comprende dicho polipéptido de la familia THAP con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto inhibe selectivamente al menos una actividad biológica seleccionada del grupo que consiste en la interacción con una proteína diana de la familia THAP, la unión a una secuencia de ácido nucleico, la unión a PAR-4, la unión a SLC, la unión a PML, la unión a un polipéptido que se encuentra en PML-NB, la localización hacia PML-NB, el transporte dirigido de una proteína diana de la familia THAP hacia PML-NB, y la inducción de la apoptosis, en el que una determinación de que dicho compuesto inhibe selectivamente al menos una de dichas actividades biológicas de dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un inhibidor candidato de un polipéptido de la familia THAP, un inhibidor candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

30. Un método para identificar un modulador candidato de la actividad de la familia THAP, comprendiendo dicho método:

proporcionar un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3 o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3; y

proporcionar un polipéptido diana de la familia THAP o su fragmento; y determinar si un compuesto de ensayo modula selectivamente la capacidad de dicho polipéptido de la familia THAP para unirse a dicho polipéptido diana de la familia THAP, en el que una determinación de que dicho compuesto de ensayo modula selectivamente la capacidad de dicho polipéptido de la familia THAP para unirse a dicho polipéptido diana de la familia THAP indica que dicho compuesto es un modulador candidato de la actividad de la familia THAP.

31. El método de la reivindicación 30, en el que dicho polipéptido de la familia THAP se proporciona por un primer vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3, o un fragmento que comprende un tramo contiguo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3, y en el que dicho polipéptido diana de la familia THAP se proporciona por un segundo vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica un polipéptido diana de la familia THAP o su fragmento.

32. El método de la reivindicación 30, en el que dicha actividad de la familia THAP es una actividad de apoptosis.

33. El método de la reivindicación 30, en el que dicha proteína diana de la familia THAP es PAR-4.

34. El método de la reivindicación 30, en el que dicho polipéptido de la familia THAP es una proteína THAP-1, THAP-2 o THAP-3, y dicha proteína diana de la familia THAP es PAR-4.

35. El método de la reivindicación 30, en el que dicha proteína diana de la familia THAP es SLC.

36. Un método para modular la apoptosis en una célula, que comprende modular la actividad de una proteína de la familia THAP.

37. El método de la reivindicación 36, en el que dicha proteína de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3 o su fragmento biológicamente activo.

38. El método de la reivindicación 36, en el que la modulación de la actividad de una proteína de la familia THAP comprende modular la interacción de una proteína de la familia THAP y una proteína diana de la familia THAP.

39. El método de la reivindicación 36, en el que la modulación de la actividad de una proteína de la familia THAP comprende modular la interacción de una proteína de la familia THAP y una proteína PAR4.

40. Un método para identificar un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP, un activador candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, comprendiendo dicho método:

poner en contacto un polipéptido de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:3, o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido que comprende aminoácidos de SEQ ID NO:3, con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto se une selectivamente a dicho polipéptido, en el que una determinación de que dicho compuesto se une selectivamente a dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP, un activador candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

41. Un método para identificar un activador candidato de la apoptosis, un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, o un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3 o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3, comprendiendo dicho método:

poner en contacto dicho polipéptido de la familia THAP con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto activa selectivamente al menos una actividad biológica seleccionada del grupo que consiste en la interacción con una proteína diana de la familia THAP, la unión a una secuencia de ácido nucleico, la unión a PAR-4, la unión a SLC, la unión a PML, la unión a un polipéptido que se encuentra en PML-NB, la localización hacia PML-NB, el transporte dirigido de una proteína diana de la familia THAP hacia PML-NB, y la inducción de la apoptosis, en el que una determinación de que dicho compuesto activa selectivamente al menos una de dichas actividades biológicas de dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP, un activador candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

42. Un método para identificar un activador candidato de la apoptosis, un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, o un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP de SEQ ID NO:3 o un fragmento que comprende un tramo de al menos 6 aminoácidos contiguos de un polipéptido según SEQ ID NO:3, comprendiendo dicho método:

poner en contacto una célula que comprende dicho polipéptido de la familia THAP con un compuesto de ensayo; y

determinar si dicho compuesto activa selectivamente al menos una actividad biológica seleccionada del grupo que consiste en la interacción con una proteína diana de la familia THAP, la unión a una secuencia de ácido nucleico, la unión a PAR-4, la unión a SLC, la unión a PML, la unión a un polipéptido que se encuentra en PML-NB, la localización hacia PML-NB, el transporte dirigido de una proteína diana de la familia THAP hacia PML-NB, y la inducción de la apoptosis, en el que una determinación de que dicho compuesto activa selectivamente al menos una de dichas actividades biológicas de dicho polipéptido indica que dicho compuesto es un activador candidato de un polipéptido de la familia THAP, un activador candidato de la apoptosis, o un compuesto candidato para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

43. El uso de un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, para la preparación de un medicamento para mejorar un trastorno asociado con la actividad SLC en un individuo.

44. El uso de la reivindicación 43, en el que dicho polipéptido comprende una proteína de fusión que comprende una región Fc de una inmunoglobulina condensada con un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3.

45. El uso de la reivindicación 43, en el que dicho polipéptido comprende una proteína THAP oligomérica que comprende una pluralidad de polipéptidos que comprenden cada uno una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3.

46. El uso de una proteína de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, para la preparación de un medicamento para modular la angiogénesis en un individuo.

47. El uso de la reivindicación 46, en el que dicha proteína de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3 o su fragmento biológicamente activo.

48. El uso de la reivindicación 46, en el que dicha modulación es la inhibición.

49. El uso de la reivindicación 46, en el que dicha modulación es la inducción.

50. El uso de una proteína de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, para la preparación de un medicamento para reducir la muerte celular en un individuo.

51. El uso de la reivindicación 50, en el que dicha proteína de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3 o su fragmento biológicamente activo.

52. El uso según el punto 50, en el que la actividad de dicha proteína de la familia THAP es inhibida en el SNC.

53. El uso de una proteína de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación o un trastorno inflamatorio en un individuo.

54. El uso de la reivindicación 53, en el que dicha proteína de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3 o su fragmento biológicamente activo.

55. El uso de una proteína de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, para la preparación de un medicamento para reducir el alcance del cáncer en un individuo.

56. El uso de la reivindicación 55, en el que dicha proteína de la familia THAP comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3 o su fragmento biológicamente activo.

57. El uso de la reivindicación 55, en el que el aumento de la actividad de dicha proteína de la familia THAP que comprende una secuencia de aminoácidos de los aminoácidos 143-213 de SEQ ID NO:3, o un homólogo que tienen una coincidencia de aminoácidos de al menos 70% con éste, induce la apoptosis, inhibe la división celular, inhibe el potencial metastásico, reduce la carga tumoral, aumenta la sensibilidad a quimioterapia o radioterapia, mata una célula de cáncer, inhibe el crecimiento de un célula de cáncer, mata una célula endotelial, inhibe el crecimiento de una célula endotelial, inhibe la angiogénesis, o induce la regresión tumoral.