NUEVAS DIHIDROPIRAZINAS TRICICLICAS COMO ELEMENTOS DE APERTURA DEL CANAL DE POTASIO.
Un compuesto de fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/061442.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: SUI, ZHIHUA, ZHANG,XUQING.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D241/38 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con solamente átomos de carbono o hidrógeno directamente unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo.
Clasificación PCT:
- C07D241/38 C07D 241/00 […] › con solamente átomos de carbono o hidrógeno directamente unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Nuevas dihidropirazinas tricíclicas como elementos de apertura del canal de potasio.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropirazina tricíclica, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el canal de potasio. Los compuestos de la invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de diversos trastornos. Estos incluyen, aunque sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria así como pérdida de pelo y calvicie.
Antecedentes de la invención
Los canales de iones desempeñan un papel fundamental en la homeostasis de la función celular mediante la regulación del movimiento transmembrana de iones. La actividad celular puede verse afectada por las modificaciones de las actividades de los canales de iones. Esto conduce a cambios en la diferencia de potencial en la membrana. Los canales de potasio son un grupo diverso y omnipresente de canales de iones. Regulan principalmente el potencial de membrana restante de la celda y atenúan el nivel de excitación de las células. Un canal KATP funcional es un hetero-octámero ensamblado a partir de cuatro subunidades de canal de potasio rectificadas hacia dentro (Kir6.2) y cuatro subunidades receptoras de sulfonilurea (SUR). Hay dos genes SUR, SUR1 y SUR2. Los canales SUR1/Kir6.2 se encuentran en el páncreas y el cerebro. Dos variantes de empalme surgen a partir del gen SUR2, SUR2A y SUR2B, que se diferencian únicamente en los 42 aminoácidos C terminales. Los canales SUR2A/Kir6.2 se encuentran en tejidos cardíaco y esquelético mientras que los canales SUR2B/Kir6.2 se encuentran en músculo liso de muchos tejidos incluyendo la vejiga (Aguilar-Bryan, 1998). Un número de enfermedades o afecciones puede tratarse con los elementos de apertura del canal de potasio. Esto incluye vejiga sobreactiva, incontinencia urinaria, disfunción eréctil masculina, trastornos sexuales femeninos, parto prematuro, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, neurodegeneración, apoplejía, dolor, enfermedad de la arteria coronaria, angina, isquemia, trastornos alimentarios, síndrome del intestino irritable, alopecia.
La incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad que puede afectar a la calidad global de la vida de un paciente. La vejiga sobreactiva (OAB) es la forma más extendida de IU, con una tasa de extensión informada del 40 al 70% de todos los casos de IU diagnosticados (Wein, 2000). La OAB se caracteriza por los síntomas de aumento de la frecuencia urinaria, urgencia y pérdida involuntaria de orina. Una causa primaria de OAB es una vejiga sobresensible que se contrae inesperada e involuntariamente. El agente farmacéutico ideal debe suprimir la contracción involuntaria mientras deja las contracciones de evacuado normales intactas. Los elementos de apertura del canal de potasio sensibles a ATP (KCO) pueden servir como estos agentes. Los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) se expresan en músculo liso de vejiga y funcionan como reguladores clave del potencial de la membrana en reposo en estas células. Los compuestos que abren selectivamente estos canales hiperpolarizan la célula y disminuyen la excitabilidad celular, dando como resultado la supresión de las contracciones involuntarias de la vejiga, mientras que dejan el circuito de micción normal intacto.
Jain, S. M. et al. Indian Journal of Chemistry. 1991, 30B, 1037-1010 describe la síntesis y selección farmacológica de 1,8-dioxo-9-(fenil sustituido)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidroacridinas. El documento WO00/51986 describe algunos compuestos de ciclopentanona dihidropiridina que son útiles como bloqueadores del canal de potasio. Los documentos EP0539153A y EP0539154A describen algunos derivados de acridina-1,8-diona para usar en el tratamiento de la incontinencia urinaria. El documento DE2003148A describe algunos compuestos de dihidropiridina.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de fórmula I:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O-alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-(alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención se da un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para ejemplificar la invención se dan métodos para tratar trastornos relacionados con los canales de iones, preferiblemente un canal de ión potasio, más preferiblemente un canal de ión potasio sensible a ATP, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida de pelo y calvicie, preferiblemente incontinencia urinaria, que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) incontinencia urinaria, (b) vejiga sobreactiva, (c) hipertensión (d) disfunción eréctil (e) trastornos sexuales femeninos (f) dismenorrea (g) síndrome del intestino irritable (h) hiperactividad de las vías respiratorias (i) epilepsia (j) apoplejía (k) enfermedad de Alzheimer (I) enfermedad de Parkinson (m) lesión miocárdica (n) enfermedad de la arteria coronaria (o) pérdida de cabello o (p) calvicie, en un sujeto en necesidad del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y n son como se han definido en este documento. Los compuestos de la presente invención son elementos de apertura de los canales de potasio. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de diversos trastornos incluyendo, aunque sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, así como pérdida de cabello y calvicie. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria o vejiga sobreactiva.
Como se usa en este documento "halógeno" se referirá a cloro, bromo, flúor...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O-alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-(alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, bromo, cloro, ciano;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano;
n se selecciona entre 1 a 2.
R3 es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con los canales de iones.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el canal de iones es un canal de ión potasio.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el canal iones es un canal de ión potasio sensible a ATP.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida de cabello y calvicie.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria y vejiga sobreactiva.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en un método para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida del cabello y calvicie.
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