Derivados de arilpirazinona estimuladores de la secreción de insulina, métodos para obtenerlos y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes.

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

donde:

R1 se selecciona entre alquilo,

alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y alcoxialquilo,cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

A se selecciona entre arilo, heteroarilo y arilalquilo, donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estaropcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi,alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo,carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio y SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentesseleccionados entre Y;

R5 y R6 juntos pueden constituir un heterociclo;

R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II)**Fórmula**

Derivados de arilpirazinona estimuladores de la secreción de insulina, métodos para obtenerlos y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de arilpirazinona de fórmula (I) como estimuladores de la secreción de insulina. La invención también se refiere a la preparación y al uso de estos derivados de pirazinona para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus de tipo 2 es una de las enfermedades más comunes en el mundo. En 2007 se estimó su prevalencia en el 5, 9% de la población adulta (246 millones de personas) y sigue en aumento. Esta enfermedad es aún más grave dado que podría provocar micro y macrocomplicaciones graves, las cuales podrían provocar discapacidad o ser letales dado que la diabetes es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares e ictus.

La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y posprandial, consecuencia de dos defectos principales: una resistencia a la insulina a nivel de los tejidos diana y una secreción de insulina alterada a partir de las células beta pancreáticas. Parece que esta última anomalía aparece muy temprano ya que está presente en la etapa de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) (Mitrakou y col., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992) . En el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) se ha observado que ya se ha perdido el 50% de la función de las células beta cuando se diagnostica la diabetes, lo que sugiere que el deterioro de la función de las células beta puede que empiece 10-12 años antes del diagnóstico de la diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 o UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58, 1995) .

La secreción defectuosa de insulina se debe a un defecto cuantitativo y cualitativo de las células beta, es decir, una masa reducida de células beta y un defecto específico de la liberación de insulina en respuesta a la glucosa, especialmente la primera fase de la secreción, puesto que se mantiene la respuesta a secretagogos distintos a glucosa (Pfeifer y col., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981) . La importancia de restablecer un perfil normal de liberación de insulina en respuesta a la glucosa para mantener el control glucémico dentro de un intervalo normal se basó en estudios con voluntarios no diabéticos que mostraron que retrasar la primera fase de secreción de insulina en respuesta a la glucosa provocaba intolerancia a la glucosa (Calles-Escandon y col., Diabetes 36: 1167-72, 1987) .

Se sabe que los antidiabéticos orales disponibles para el tratamiento de pacientes diabéticos de tipo 2, como las sulfonilureas o las glinidas, inducen la secreción de insulina mediante la unión al receptor de sulfonilurea en los canales de K-ATP de las células beta, lo que provoca un aumento de la exocitosis intracelular de calcio e insulina. Esta liberación de insulina, por tanto, es completamente independiente del nivel de glucosa en plasma y el tratamiento con estas moléculas normalmente induce una hiperinsulinemia sostenida que podría provocar varios efectos secundarios, como hipoglucemia grave, aumento de peso corporal y agravamiento de riesgo cardiovascular. Además, la hiperinsulinemia prolongada observada en el tratamiento con sulfonilurea, sin ningún efecto de conservación de la masa de células beta, podría provocar una insuficiencia secundaria debido a la extenuación de las células beta, otro efecto secundario perjudicial de estos compuestos.

Un nuevo tratamiento para la diabetes de tipo 2 debería restablecer un perfil normal de liberación de insulina específicamente en respuesta a la glucosa y, a su vez, conservar o aumentar la masa de células beta. Esto se observa con análogos de GLP-1, tales como exenatida o liraglutida, pero estas moléculas son péptidos y deben administrarse por vía parenteral.

Tales características para una nueva molécula pequeña oral constituirían una gran ventaja sobre los demás fármacos antidiabéticos.

Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son estimuladores de la secreción de insulina, útiles para el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas. Reducen los niveles de glucosa en sangre restableciendo la secreción defectuosa de insulina inducida por glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2.

La solicitud de patente US 2007082913 describe compuestos de piperidinilpiperacina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, rechazo de injerto, enfermedades infecciosas (p. ej.: lepra tuberculoide) , eritema fijo medicamentoso, respuestas cutáneas de hipersensibilidad de tipo retardado, diabetes de tipo I, meningitis vírica y tumores.

La solicitud de patente WO 2004099161 describe pirazinonas como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1) para el tratamiento de SNC y otros trastornos, en particular trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos del estado de ánimo.

La patente JP 63301874 describe quinoxalinas que muestran una actividad inhibidora de la aldosa reductasa y que son eficaces como remedio para complicaciones de la diabetes, tales como defectos de calentamiento de herida corneal, cataratas, enfermedades nerviosas, enfermedades de la membrana celular o enfermedades renales.

Nishio T y col. (Helvetica Chimica Acta 1991, 74: 225-231) describe reacciones fotoquímicas de tetrahidroquinoxalin2 (1H) -onas y compuestos relacionados. El artículo científico describe los compuestos 1-metil-3-fenil-5, 6, 7, 8tetrahidro-1H-quinoxalin-2-ona (compuesto 1a) y 1-metil-3-fenil-1, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-cicloheptapirazin-2-ona (compuesto 1d) .

Azzam R y col. (Tetrahedron 2005, 61: 3953-3962) describe la extensión del patrón de sustitución de 2 (1H) pirazinonas mediante reacciones de Suzuki y Heck.

Rombouts FJR y col. (Tetrahedron 2003, 59: 4721-4731) describe la síntesis y el análisis conformacional de análogos del antagonista de la sustancia P basados en el esqueleto de 1, 7-naftiridina. El artículo científico describe el compuesto 1-pent-4-enil-3-fenil-1H-pirazin-2-ona (compuesto 11) .

Bergman J y col. (Acta Chemica Scandinavica 1997, 51: 742-752) describe la síntesis de 5H-pirazino[2, 3-b]indoles a partir de derivados de indol-2, 3-diona. El artículo científico presenta el compuesto N-[2- (4- metil-3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-il) -fenil]-acetamida (compuesto 27b) .

Habib MS y col. (Journal of the Chemical Society 1960: 3371-3383) describe el mecanismo y el alcance de un reordenamiento de N-óxido. El artículo científico describe el compuesto 1-metil-3- (2-metilamino-fenil) -1H-pirazin-2ºna (compuesto VI) .

Cheeseman GWH y col. (Journal of the Chemical Society 1971, 18: 2977-2979) describe 2, 6-dihidroxi-3, 5difenilpirazina y compuestos relacionados.

Nishio T (Journal of Heterocyclic Chemistr y 1998, 35: 655-658) describe la cicloadición [4+2] de 2 (1H) -pirazinonas y 1, 2, 4-triazolin-3, 5-dionas. El artículo científico describe el compuesto 1, 5, 6-trimetil-3-fenil-1H-pirazin-2-ona (compuesto 1h) .

Buysens KJ y col. (Tetrahedron 1996, 52 (27) : 9161-9178 describe la síntesis de nuevas pirrolo[3, 4-b]- y [3, 4c]piridin (on) as y 1, 7-naftiridinonas y 2, 7-naftiridinas relacionadas mediante reacciones de Diels-Alder intramoleculares de 2 (1H) -pirazinonas.

Buysens KJ y col. (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1996. 3: 231-238) describe la generación de 6-alquiliden/benciliden-3, 6-dihidropirazin-2 (1H) -onas mediante reacción de 6-bromometilpirazin-2 (1H) -onas con metóxido y posterior conversión en piperacin-2, 5-dionas y pirazin-2 (1H) -onas específicas.

La entrada de Chemical Abstract Services con número de registro 85124-07-8 describe el compuesto 1-metil-3- (5metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -1H-pirazin-2-ona.

La entrada de Chemical Abstract Services con número de registro 88614-07-0 describe el compuesto 1-metil-3- (2metilamino-fenil) -1H-pirazin-2-ona.

La solicitud de patente europea EP 0 242 957 describe derivados de alquil-1, 2-dihidro-2-pirazinona 1-sustituidos que son farmacéuticamente útiles para mejorar la circulación y el trastorno metabólico teniendo actividades de inhibición de la agregación de plaquetas, de vasodilatación y/o de generación de lipoperóxidos.

La solicitud de patente internacional WO 02/092090 describe pirazinonas, piridinas y pirimidinas sustituidas como ligandos del factor de liberación de corticotropina (CRF) y su uso en el tratamiento de varios trastornos relacionados con CRF.

La solicitud de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

R1

(l)

donde:

R1 se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y alcoxialquilo, cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

A se selecciona entre arilo, heteroarilo y arilalquilo, donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar 10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio y SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, 15 donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R5 y R6 juntos pueden constituir un heterociclo;

R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II)

R1

R4

(II)

donde: R1 y A se definen como anteriormente; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y arilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes,

seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo y NR7R8;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

(i) 1-metil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1H-quinoxalin-2-ona

(ii) 1-metil-3-fenil-1, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-cicloheptapirazin-2-ona

(iii) 1-pent-4-enil-3-fenil-1H-pirazin-2-ona (iv) N-[2- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil]-acetamida (v) 1-metil-3- (2-metilamino-fenil) -1H-pirazin-2-ona (vi) 1, 5, 6-trimetil-3-fenil-1H-pirazin-2-ona (vii) 1-metil-3- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -1H-pirazin-2-ona 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y alcoxialquilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroxi; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

A se selecciona entre arilo y heteroarilo; donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi,

alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo,

carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio y SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R5 y R6 juntos pueden constituir un heterociclo;

R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) ,

R1

R4

(II) donde: R1 y A se definen como anteriormente; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y arilo; donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo y alquilsulfonilo;

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es: etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o constituyen un ciclo, el cual corresponde a tetrahidroquinoxalin-2 (1H) ona.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 son hidrógeno, o constituyen un ciclo, el cual corresponde a tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es: fenilo, indolilo o quinolinilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre Y, como se ha definido en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es: halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, alquilo, alcoxi o alquilsulfonilo, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre los siguientes compuestos:

1. ciclopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona;

1. (ciclopropilmetil) -3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3- (4-fluorofenil) pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3- (4-metoxifenil) pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3- (4-metilfenil) pirazin-2 (1H) -ona;

1. etil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil) pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3-[4- (metilsulfonil) fenil]pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3-[4- (trifluorometoxi) fenil]pirazin-2 (1H) -ona;

1. etil-3-[4- (trifluorometil) fenil]pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona;

1. etil-3- (1H-indol-5-il) pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3- (1H-indol-6-il) pirazin-2 (1H) -ona; 1-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2 (1H) -ona; 1-isopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona;

1. butil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 1-isobutil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (2-etoxifenil) -1-etilpirazin-2 (1H) -ona;

3. (4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1-isobutilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-terc-butilfenil) -1-etilpirazin-2 (1H) -ona;

3. fenil-1-propilpirazin-2 (1H) -ona;

ácido 4- (4-etil-3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-il) benzoico;

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 seleccionado entre los siguientes compuestos: 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona;

3. (4-clorofenil) -1-isobutilpirazin-2 (1H) -ona; 3-fenil-1-propilpirazin-2 (1H) -ona;

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, constando el proceso de:

a) reacción de un compuesto de fórmula (1) O O H

R1

NO

CH3 H2N

+

R1 OO

OH3COH3C

(1) (2)

O

NH2H3C O

H OO

O

N

H3C

R1

OH

R1

NH3C

NH

OO NH3C

(3) (4)

con una amina R1-NH2, donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una sal de amonio cuaternaria, como aliquat 336, en un solvente inerte, para dar un compuesto de fórmula (2) ;

reacción de un compuesto de fórmula (2) con un dialquilacetato de aminoacetaldehído, como (2, 25 dimetoxietil) amina, en un alcohol como 2-propanol, para dar un compuesto de fórmula (3) ;

ciclación de un compuesto de fórmula (3) en condiciones ácidas, en un solvente, como ácido acético, y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, para dar un compuesto de fórmula (4) ;

b) bromación del compuesto de fórmula (4) , donde R1 es como se define en la reivindicación 1, empleando un agente de bromación, como POBr3, en un solvente inerte para dar un compuesto de fórmula (5) ;

HO

A O

B

O

OR1 OH Br OHBromación R1

R1

N

A

N

NN

N

N

(4) (5) (I)

c)

reacción de un compuesto de fórmula (5) con ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos, donde A es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base, como carbonato sódico o carbonato potásico, y un catalizador, como cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , en un solvente inerte, para dar compuestos de fórmula (I) , así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y

las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, constando el proceso de:

protección de la función amino de los derivados de aminoácido de fórmula (7) , donde A es como se define en la reivindicación 1,

O O

O

H2N R1

Protección R1

A

A

A

N

OH

OH

H

NH

NH

NH2

Pg

(7) Pg (8) (9)

R2 O

R1

R2

N O

O R3O

Desprotección R1

A

N

R3

NA

H

NH2

(10) (I)

con un grupo protector de la función amina, Pg, preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula (8) ;

reacción de un compuesto de fórmula (8) con una amina R1-NH2, donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en presencia de agentes de acoplamiento, como 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio, carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida, o mediante generación in situ de un anhídrido mixto, mediante reacción, por ejemplo, con cloroformiato de isobutilo, en presencia de una amina terciaria, como Nmetilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente orgánico, para dar una amida de fórmula (9) ;

desprotección de la función amino de los compuestos de fórmula (9) mediante el uso de un ácido orgánico, como ácido trifluoroacético, o un ácido mineral, como ácido clorhídrico, o mediante hidrogenación catalítica, en un solvente, para dar un compuesto de fórmula (10) ;

ciclación de un compuesto de fórmula (10) con derivados de 1, 2-dicarbonilo, como oxaldehído, o derivados cíclicos de 1, 2-diona, como ciclohexano-1, 2-diona o ciclopentano-1, 2-diona, opcionalmente sustituidos, donde R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, en un solvente, en presencia de una base mineral, como hidróxido sódico, para dar compuestos de fórmula (I) , así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) , y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula general (I) , en el que R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglucemia; para la preparación de un medicamento que induce la secreción de insulina en respuesta a la concentración de glucosa, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes, más preferiblemente para la prevención y/o tratamiento de la diabetes de tipo II y patologías relacionadas con trastornos metabólicos, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, los cuales aumentan por hiperinsulinemia e hiperglucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, como hipertensión arterial, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retinopatía y neuropatía; para la reducción de la hiperglucemia, para el tratamiento de la dislipidemia y la obesidad; o enfermedades como enfermedades cardiovasculares que comprenden aterosclerosis e isquemia miocárdica.

14. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) , en el que R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en la prevención y/o tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglucemia; para la preparación de un medicamento que induce la secreción de insulina en respuesta a la concentración de glucosa, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes, más preferiblemente para la prevención y/o tratamiento de la diabetes de tipo II y patologías relacionadas con trastornos metabólicos, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, los cuales aumentan por hiperinsulinemia e hiperglucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, como hipertensión arterial, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retinopatía y neuropatía; para la reducción de la hiperglucemia, para el tratamiento de la dislipidemia y la obesidad; o enfermedades como enfermedades cardiovasculares que comprenden aterosclerosis e isquemia miocárdica.

15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglucemia.