Un procedimiento para fabricar 1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina de fórmula (I):

Método para la fabricación de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-sustituidas y sus intermedios.

Sector técnico

La presente invención se refiere a un método para la fabricación de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-sustituidas, concretamente la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, a través de sus correspondientes formamidas. La invención también se refiere a nuevos intermedios de formamida.

Estado de la técnica

El imiquimod, 1-isobutil-1H-imidazo[4,5]quinolin-4-amina, es un modificador de la respuesta inmunitaria, indicado para tratar infecciones víricas, tales como las verrugas genitales.

El imiquimod fue descrito por primera vez en la Patente Europea Nº 145340 cuya fórmula estructural es la siguiente:

Se han descrito diversos métodos para la obtención del imiquimod y otras 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-sustituidas. Ciertos métodos, tales como los descritos en las Patentes US 4,988,815, US 5,578,727, US 5,602,256, US 4,698,348, US 4,689,338 y US 4,929,624, emplean los correspondientes precursores 4-cloro, y su conversión en productos finales 4-amino implica unas condiciones muy energéticas que comprenden calentamiento bajo presión en presencia de hidróxido amónico o amoniaco en reactores herméticamente cerrados durante largos períodos de tiempo. Es necesario que dichas presiones sean sumamente altas, lo cual obliga a utilizar instalaciones de fabricación especiales. Por otra parte, dichos procesos proporcionan productos finales 4-amino con rendimientos moderados.

La presente invención se refiere a un método para la fabricación de un compuesto de fórmula (I):

donde

R₁ se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido de dos a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la parte de alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la parte de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo dicho sustituyente de benzilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, a condición de que cuando dicho anillo bencénico esté sustituido por dos de dichas partes, entonces las partes en conjunto no contienen más de seis átomos de carbono;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo el sustituyente de bencilo, (fenil)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno y

donde

R_a y R_b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; y Z se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino, y tioalquilo de uno a cuatro átomos de carbono;

R es halógeno;

y n es cero o uno,

o la correspondiente sal de adición farmacéuticamente ácida.

La presente invención ofrece importantes ventajas sobre el estado de la técnica porque no son necesarias condiciones de alta presión para llevar a cabo la transformación en condiciones de temperatura de reacción suaves, permitiendo de este modo realizar el proceso en instalaciones convencionales. A diferencia del estado de la técnica, los tiempos de reacción son cortos y los compuestos (I) se pueden aislar casi cuantitativamente.

La presente invención comprende:

(i) la reacción de una 4-halo-1H-imidazo[4,5]quinolina (II):

donde R, R₁, R₂ y n son tal como se han definido anteriormente, y X es un halógeno seleccionado entre cloro y bromo, con formamida, proporcionando así el compuesto de fórmula (III):

donde R, R₁, R₂ y n son tal como se han definido anteriormente, y

(ii) la conversión de (III) en el compuesto final (I) por medio del tratamiento térmico o por hidrólisis ácida o básica.

Los intermedios de fórmula general (II) donde X es cloro se pueden obtener mediante métodos conocidos, tales como los descritos en las Patentes US 4,988,815, US 5,578,727, US 5,602,256, US 4,698,348, US 4,689,338 y US 4,929,624. Cuando X es bromo, los intermedios de fórmula general (II) se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los correspondientes N-óxidos por reacción con oxibromuro de fósforo.

De acuerdo con la presente invención, las 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-sustituidas de fórmula general (I) se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 1:

Esquema 1

En otro aspecto, los intermedios de 1H-imidazo[4,5-c]quinoline-4-formamida (III) 1-sustituidas se preparan haciendo reaccionar las 4-halo-1H-imidazo[4,5-c] quinolinas (II) con formamida en condiciones solvolíticas o con formamida en otro medio disolvente, en presencia de una base, a una temperatura de amplio rango, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 150ºC, y más preferiblemente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 110ºC.

En otro aspecto, dicho medio disolvente se puede seleccionar entre disolventes polares apróticos tal como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, N-metilpiperidona, N-metilpirrolidona, dimetilformamida y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, o las correspondientes mezclas, preferiblemente dimetilsulfóxido.

En otro aspecto, cuando se emplean los disolventes polares apróticos, es opcional la adición de un catalizador de transferencia de fase. El catalizador de transferencia de fase se selecciona entre bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio. Se prefiere el cloruro de tetrabutilamonio y el hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.

En otro aspecto, las bases se seleccionan entre hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos o alcalinotérreos. Se prefieren los alcóxidos y más concretamente el tert-butóxido potásico.

Las formamidas intermedias...

1. Un procedimiento para fabricar 1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina de fórmula (I):

donde

R₁ se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido de dos a diez átomos de carbono, en el cual el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la parte de alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la parte de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo dicho sustituyente de benzilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, a condición de que cuando dicho anillo bencénico esté sustituido por dos de dichas partes, entonces las partes en conjunto no contienen más de seis átomos de carbono;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo el substituyente de bencilo, (fenil)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno y

donde

R_a y R_b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; y Z se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino, y tioalquilo de uno a cuatro átomos de carbono;

R es halógeno;

y n es cero o uno,

que comprende

i. la reacción de una 4-halo-1H-imidazo[4,5]quinolina de fórmula (II):

donde R, R₁, R₂ y n son tal como se han definido anteriormente; y X es un halógeno seleccionado entre cloro y bromo, con formamida, obteniendo así la 1H-imidazo[4,5]quinolin-4-formamida de fórmula (III):

donde R, R₁, R₂ y n son tal como se han definido anteriormente; y

ii. eliminación del grupo formil del compuesto (III).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la formamida se encuentra en condiciones solvolíticas o forma una mezcla con otro disolvente, en presencia de una base.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde el disolvente es un disolvente polar aprótico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el disolvente polar aprótico se selecciona entre dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, N-metilpiperidona, N-metilpirrolidona, dimetilformamida y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, o las correspondientes mezclas.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde el disolvente es dimetilsulfóxido.

7. Procedimiento según la reivindicación 3, donde la base se selecciona entre hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos o alcalinotérreos.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde la base es un alcóxido alcalino o alcóxido de metal alcalinotérreo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde la base es un alcóxido alcalino.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico.

11. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende el uso opcional de un catalizador de transferencia de fase cuando se emplea otro disolvente.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicho catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste en bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde dicho catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetrabutilamonio o hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la eliminación de dicho grupo formil se efectúa por medio de un método seleccionado del grupo que consiste en: a) tratamiento térmico; b) hidrólisis ácida; y c) hidrólisis básica.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la formamida intermedia (III) no se aísla.

16. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la temperatura es de un rango entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 150ºC.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, donde la temperatura es de un rango entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 110ºC.

18. Un compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1.

19. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 18, el cual es 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-formamida.