MATERIAL HIBRIDO ORGANICO-INORGANICO PARA ALMACENAMIENTO Y LIBERACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS.

Material híbrido orgánico-inorgánico para almacenamiento y liberación de principios activos.



La presente invención se refiere a un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica-inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes:

- una parte interna que comprende una fase micelar en la que se encuentran inmersos uno o más principios activos,

- una parte externa compuesta por una red orgánica-inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo la fase micelar, y a su uso en el almacenamiento y liberación de principios activos

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702163.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
UNIVERSIDAD POLITECNICA DE VALENCIA
.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: CORMA CANOS,AVELINO, ARRICA,MARIA ANTONIA, DIAZ MORALES,URBANO MANUEL.

Fecha de Solicitud: 1 de Agosto de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/48W6B
  • A61K47/48W6D

Clasificación PCT:

  • A61K9/127 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.

Fragmento de la descripción:

Material híbrido orgánico-inorgánico para almacenamiento y liberación de principios activos.

Campo técnico de la invención

La presente invención pertenece al sector de los materiales orgánicos-inorgánicos estructurados, particularmente a materiales híbridos compuestos por nanopartículas que alojen en su interior moléculas y, más particularmente, a materiales que son de utilidad como contenedores y liberadores de moléculas con aplicaciones biomédicas, entre otras.

Objetos de la invención

La presente invención tiene como un primer objeto generar un nuevo tipo de partículas de tamaño nanométrico formadas, en su interior, por una fase micelar que contiene uno o más principios activos estabilizados y, en el que se organiza alrededor de dicho principio o principios, una cubierta orgánica-inorgánica susceptible de ser modificada para lograr la salida de las moléculas alojadas en su interior.

Un segundo objeto de la invención es un método de preparación de las nanopartículas híbridas y sus condiciones de síntesis más adecuadas para obtener un producto adecuado para ser utilizado como almacén y emisor de moléculas y estructuras moleculares.

Estado de la técnica anterior a la invención

En las últimas décadas, uno de los grandes objetivos dentro del campo de los materiales biocompatibles ha sido la preparación de sistemas capaces de almacenar y administrar controladamente principios activos. En sus comienzos y debido a su versatilidad, fueron los sistemas orgánicos los más empleados. Entre estos sistemas cabe destacar las micelas, liposomas o nanopartículas poliméricas, siendo el caso de las fases liposomales los que proporcionaron mejores resultados de encapsulación de drogas [T. Nii, F. Ishii, Internacional Journal of Pharmaceutics 298 (2005) 198-205]. En concreto, los liposomas son vesículas consistentes de una o más esferas concéntricas de capas lipídicas separadas unas de otras por moléculas de agua. Su especial composición, los hace altamente efectivos para encapsular en su interior principios activos, tanto hidrófilos como lipófilos, por interacción con la fase acuosa o fosfolipídica que los constituyen. Sin embargo, los liposomas y, en general, todos los sistemas orgánicos de encapsulación tienen serias limitaciones, ya que son inestables desde un punto de vista hidrotermal y químico, siendo, además, rápidamente atacados y eliminados por el sistema inmunológico. Todo ello hace que nuevas alternativas sean necesarias para solventar dichos inconvenientes [S. Bégu, A.A. Pouëssel, D.A. Lerner, C. Tourné-Péteilh, J.M. Devoisselle, Journal of Controlled Release 118 (2007) 1-6].

En otros trabajos, se utilizan partículas de silicio, cuya preparación ha sido ampliamente descrita en el estado del arte. Este tipo de nanopartículas son estables ante agentes externos y, además, biocompatibles, pudiéndose almacenar en su interior, durante su proceso de síntesis, moléculas bioactivas [N.E. Botterhuis, Q. Sun, P. C. M. M. Magusin, R.A. van Santen, N. A. J. M. Sommerdijk, Chemistry European Journal 12 (2006) 1448-1456]. Estas partículas silíceas cargadas con principios activos pueden ser obtenidas combinando diferentes métodos de preparación, tales como hidrólisis y condensación, "spray-drying" o por métodos de emulsión. No obstante, el método más comúnmente empleado es el de la tecnología sol-gel, siendo ésta una técnica sencilla de polimerización inorgánica a temperatura ambiente, partiendo de precursores silícicos neutros [R. K. Rana, Y. Mastai, A. Gedanken, Advanced Materials 14 (2002) 1414-1418]. Sin embargo, aunque las metodologías empleadas permiten el control preciso del tamaño de las partículas silíceas obtenidas, existen diferentes problemas en cuanto a la liberación del principio activo interno, ya que en función de la porosidad de la matriz silícea y del tamaño de la molécula activa, se podrá liberar dicha droga con mayor o menor facilidad.

Para superar este inconveniente, se prepararon nanopartículas silíceas con paredes externas mesoporosas que contenían principios activos en su interior, empleando surfactantes durante el proceso de preparación [H. Djojoputro, X. F. Zhou, S. Z. Qiao, L. Z. Wang, C. Z. Yu, G. Q. Lu, Journal of the American Chemical Society 128 (2006) 6320-6321]. Con esta metodología se pretendía facilitar la difusión de las moléculas bioactivas hacia el exterior de la nanoesfera, sin que hubiese restricciones impuestas por la presencia de poros con diámetro demasiado restringido. No obstante, en estos sistemas también se encontraron serios inconvenientes, ya que las paredes externas de naturaleza mesoporosa, exhiben una estabilidad hidrotermal muy baja. Además, no se consigue controlar de manera eficaz la liberación del principio activo, produciéndose un proceso de emisión continuo a través de las cavidades mesoporosas. Para paliar este fenómeno, se han realizado estudios funcionalizando las paredes mesoporosas con otros grupos orgánicos que limiten y controlen la salida de las moléculas activas [Y. Zhu, J. Shi, W. Shen, X. Dong, J. Feng, M. Ruan, Y. Li, Angewandte Chemie Internacional Edition 44 (2005) 5083-5087]. Sin embargo, los resultados reportados en la bibliografía no son satisfactorios.

Con el objeto de superar todos los problemas hasta ahora enumerados en los sistemas de almacenaje y liberación controlada de principios activos, se plantea un nuevo tipo de material formado por nanoesferas híbridas y que se reivindica en la presente solicitud. Más específicamente, se trata de esferas en las que en su interior se encuentra uno o más principios activos aislados por una fase micelar, tal como una fase liposomal, puramente orgánica y, recubriendo a ésta, se auto-ensambla una red orgánica-inorgánica compuesta por ejemplo, por unidades silíceas y grupos orgánicos alternados entre sí. Esta cubierta organosilícea permitirá estabilizar en gran medida la fase micelar o liposomal y a los principios activos, tales como moléculas bioactivas, protegiéndolos y aislándolos del exterior. Más aún, la parte inorgánica del material permitirá el anclaje de moléculas, como por ejemplo polietilenglicol, y/o estructuras moleculares destinadas a aumentar la selectividad de interacción entre las nanopartículas y los receptores deseados. Posteriormente, cuando estas nanoesferas se encuentren en el medio adecuado y ante la presencia de un agente externo concreto, se produciría la rotura de las unidades orgánicas de su cubierta exterior, permitiendo la emisión controlada de las moléculas activas presentes en su interior.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica- inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes:

- una parte interna que comprende una fase micelar en la que se encuentran inmersos uno o más principios activos,

- una parte externa compuesta por una red orgánica- inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo la fase micelar.

El material de la presente invención tiene una morfología variable, y es preferentemente esférica, estando su tamaño dentro de la escala nanométrica con diámetros comprendidos entre 10 y 800 nm y, preferentemente con una distribución estrecha de tamaños de partícula.

Según una realización particular adicional dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos inorgánicos y por unidades orgánicas constituidas por un grupo orgánico susceptible de ser degradado química, térmica, enzimática o fotoquímicamente, provocando la ruptura de la red orgánica-inorgánica.

Según una realización particular adicional estas nanopartículas están constituidas, en su interior, por una micela orgánica, preferentemente formada por una bicapa fosfolipídica con características liposomales que aloja el o los principios activos estabilizados. Alrededor de dicha micela orgánica se organiza, por auto-ensamblaje, una red esférica orgánico-inorgánica, tal como una red organosilícea constituida por unidades orgánicas e inorgánicas enlazadas entre sí covalentemente.

De manera preferente dichas partículas son esferas cuya parte interna liposomal contiene como principios activos moléculas útiles en medicina.

Dichos principios activos pueden ser preferentemente cualquier molécula susceptible de ser usada con fines terapéuticos, por ejemplo...

 


Reivindicaciones:

1. Un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica-inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes:

- una parte interna que comprende una fase micelar en la que se encuentran inmersos uno o más principios activos,

- una parte externa compuesta por una red orgánica-inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo la fase micelar.

2. Un material compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha fase micelar es de naturaleza liposomal seleccionada entre una fase tipo lipídica y una fase fosfolipídica.

3. Un material compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte interna micelar contiene como principios activos moléculas útiles en medicina.

4. Un material compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque dichos principios activos, están seleccionados entre:

a) analgésicos,

b) anticancerígenos,

c) fragmentos de ADN,

d) fragmentos de ARN,

e) marcadores biológicos y

f) combinaciones de dos o más de a), b), c), d) y e).

5. Un material compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque dichos principios activos, están seleccionados entre ibuprofeno, campotecina y ciclofosfamida.

6. Un material compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos inorgánicos y por unidades orgánicas constituidas por un grupo orgánico susceptible de ser degradado química, térmica, enzimática o fotoquímicamente, provocando la ruptura de la red orgánica-inorgánica.

7. Un material compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha red orgánica-inorgánica en la parte externa comprende compuestos organosilíceos.

8. Un material compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SiO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acetales, carbamatos, ésteres y disulfuros.

9. Un material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una composición que puede expresarse de acuerdo con la siguiente fórmula empírica:

SiO2 : wR : xLIP : yB : zH2O

en la que

w tiene un valor igual o inferior a 0.5;

x tiene un valor igual o inferior a 1;

y tiene un valor igual o inferior a 1,

z tiene un valor igual o inferior a 200,

R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en la parte externa de la nanoesfera y que es susceptible de ser degradado;

LIP es la fase liposomal que conforma la parte interna de la nanoesfera;

B es el principio activo que se encuentra alojado en la parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de la parte externa sean degradados.

10. Un material compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque en dicha fórmula

w tiene un valor igual o inferior a 0.3;

x tiene un valor igual o inferior a 0.2;

y tiene un valor igual o inferior a 0.1;

z tiene un valor igual o inferior a 50;

R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en la parte externa de la nanoesfera, y que es susceptible de ser degradado;

LIP es la fase liposomal que conforma la parte interna de la nanoesfera;

B es el principio activo que se encuentra alojado en la parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de la parte externa sean degradados.

11. Un material compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque en dicha fórmula empírica:

w tiene un valor igual o inferior a 0.3;

x tiene un valor igual o inferior a 0.2;

y tiene un valor igual o inferior a 0.1.

z tiene un valor igual o inferior a 50,

- dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SiO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acetales, carbamatos, ésteres y disulfuros y cuya parte interna liposomal contiene uno o más principios activos seleccionados entre:

a) analgésicos,

b) anticancerígenos,

c) fragmentos de ADN,

d) fragmentos de ARN,

e) marcadores biológicos y

f) combinaciones de dos o más de a), b), c), d) y e).

12. Un procedimiento para sintetizar el material compuesto por nanoparticulas definido en una cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque comprende dos etapas:

- una primera etapa en la que se prepara una fase micelar acuosa donde se encapsulan uno o más principios activos, que comprende formar una primera emulsión de dichos principios activos disueltos en un solvente orgánico con agua y formar una segunda emulsión,

- una segunda etapa en la que se produce la formación de una red esférica orgánica-inorgánica en torno a la fase micelar, cargada con principios activos, preparada en la etapa anterior.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la primera etapa comprende disolver moléculas de lípidos o fosfolípidos en un solvente orgánico.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos están en una concentración en la fase orgánica comprendida entre 0.05 y 20 mM, preferentemente 1.00 mM.

15. Un procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque dicho fosfolípido es lecitina.

16. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho solvente orgánico es cloroformo.

17. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la primera etapa comprende disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, estando dichos lípidos y fosfolípidos en una concentración en la fase orgánica es 1.00 mM.

18. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha primera etapa comprende:

- formar una primera emulsión usando agua

- adicionar agua desionizada,

- formar una segunda emulsión, la cual se mantiene en agitación durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 48 horas, formándose una suspensión acuosa de la fase micelar, preferentemente, liposomas que contienen el principio activo y

- someter la suspensión a centrifugación.

19. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la primera etapa comprende disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, en el que previamente se ha disuelto uno o más principios activos, estando dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos en una concentración en el cloroformo de 1.00 mM y, formar una primera emulsión usando agua, adicionar agua desionizada, formar una segunda emulsión, la cual se mantiene en agitación, formándose una suspensión acuosa de liposomas que contienen uno o más principios activos y someter la suspensión a centrifugación hasta alcanzar una concentración de 100 mg de liposoma por 1 mL de agua desionizada.

20. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la segunda etapa comprende:

- la formación de la red esférica orgánica-inorgánica en torno a una fase micelar cargada con uno o más principios activos, preparada en la primera etapa, mediante los siguientes pasos:

    - realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos,
    - preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, la suspensión acuosa de la fase micelar y agua desionizada,
    - mantener la mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 12 y 96 horas,
    - añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 1% y un 15% del silicio total incorporado en la mezcla de reacción,
    - continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 12 y 170 horas y,
    - recuperar las nanoesferas por centrifugación.

21. Un procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque la segunda etapa comprende:

- la formación de la red esférica orgánica-inorgánica en torno a los liposomas, cargados con moléculas bioactivas, preparados en la primera etapa, mediante los siguientes pasos:

    - realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos, siendo dichos precursores disilanos de fórmula molecular (R'O)3Si-R-Si(OR')3,
    - preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, la suspensión acuosa de liposomas y agua desionizada., presentando dicha mezcla la composición siguiente:

SiO2 : mLIP : nH2O

donde
    m tiene un valor igual o inferior a 1;
      n tiene un valor igual o inferior a 200,
        LIP es la fase liposomal que conforma la parte interna de la nanoesfera,
            - mantener la mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 12 y 96 horas,
            - añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 4% del silicio total incorporado en la mezcla de reacción,
            - continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 12 y 170 horas y,
            - recuperar las nanoesferas por centrifugación a 15000 rpm durante 2-4 horas y secado a 60ºC en un periodo comprendido entre 24 y 48 horas.

          22. Un procedimiento según la reivindicación 12 ó 20, caracterizado porque en la segunda etapa se usan precusores silíceos seleccionados entre disilanos, monosilanos y combinaciones de ambos, siendo el porcentaje de moles de silicio que corresponden a disilano y monosilano entre un 5% y un 100% de moles de silicio del disilano, junto a un 95% y un 0% de moles de silicio del monosilano.

          23. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque en la segunda etapa se insertan en la red externa de las esferas grupos orgánicos seleccionados entre acetales, carbamatos, ésteres y disulfuros.

          24. Un procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque en la segunda etapa el proceso de hidrólisis y condensación final entre moléculas de disilano se realiza en presencia de monosilanos seleccionados entre Aerosil, Ludox y tetraetilortosilicato (TEOS).

          25. Un procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque en la segunda etapa la sal inorgánica es fluoruro amónico ó fluoruro sódico.

          26. Uso de un material compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para almacenamiento en su interior y liberación de principios activos.

          27. Uso de un material compuesto según la reivindicación 26 para el almacenamiento y posterior liberación controlada de principios activos para su uso en medicina.


           

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