OXIDOS DE HIERRO COLOIDAL RECUBIERTOS ESTABLES FRENTE AL CALOR.
Un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado esterilizable en autoclave concebido para su administración a un sujeto mamífero,
caracterizado porque puede obtenerse:
haciendo reaccionar un polisacárido con una sal de borohidruro o hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación para producir un polisacárido reducido;
derivando el polisacárido reducido;
el polisacárido reducido derivado estando producido a una temperatura inferior a 50ºC; formando un complejo con el polisacárido reducido derivado y una sal de hierro para producir un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado; comprendiendo el complejo la adición de una mezcla de sales férricas y ferrosas, el enfriamiento de la solución resultante y la incorporación de hidróxido de amonio para neutralizar la solución;
y
esterilizando el complejo mediante autoclave;
siendo dicho complejo estable a una temperatura de al menos 100ºC
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0006047US.
Solicitante: ADVANCED MAGNETICS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 61 MOONEY STREET,CAMBRIDGE, MA 02138-1038.
Inventor/es: GROMAN, ERNEST, V., LEWIS, JEROME, M., PAUL,KENNETH,G, FRIGO,TIMOTHY,B, BENGELE,HOWARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48W6B
- A61K49/18K4
Clasificación PCT:
- A61K47/48
- A61K49/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones para examen in vivo.
Clasificación antigua:
- A61K47/48
- A61K49/00 A61K […] › Preparaciones para examen in vivo.
Fragmento de la descripción:
Óxidos de hierro coloidal recubiertos estables frente al calor.
Campo técnico
La invención se refiere a composiciones que son polisacáridos reducidos con carboximetilo, y a procedimientos para su uso como extensores de plasma y para recubrimiento de partículas de óxido de hierro, y a composiciones compuestas por óxidos de hierro superparamagnético y no superparamagnético recubiertos con un polisacárido reducido o un polisacárido reducido derivado, y procedimientos para su uso como agentes de contraste de formación de imágenes por resonancia magnética (IRM) y hematínicos.
Antecedentes
Desde la invención de la formación de imágenes por resonancia magnética (IRM), se ha desarrollado una tecnología paralela de químicos inyectables llamados agentes de contraste. Los agentes de contraste juegan un rol importante en la práctica de la medicina puesto que ayudan a producir imágenes IRM más útiles para la formulación de diagnósticos. En particular, en la práctica clínica se han desarrollado y adoptado dos clases de agentes de formación de imagen. Estos son: complejos de gadolinio de bajo peso molecular como Magnvist®; y óxidos de hierro coloidal. Ninguno de estos dos tipos de agente es el ideal. La Tabla 1 muestra los problemas que presentan estos agentes, que incluyen: costo de los componentes; ineficiencia de la síntesis; pérdida de recubrimiento frente a la esterilización por autoclave; rango estrecho de captación en órganos para toma de imágenes; efectos secundarios; restricción de uso tanto en el primer paso como en la dosificación de equilibrio y otros descritos en la presente invención. Los agentes que resuelven estos problemas y que combinan las propiedades de estos dos tipos de agentes de contraste son altamente deseables.
Por ejemplo, se puede hacer referencia al documento WO-A-91/09678, relacionado con partículas organometálicas recubiertas para uso en separaciones, y al documento WO-A-96/09840, que refiere a agentes de contraste.
Sumario
En una primera realización, la presente invención comprende un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado esterilizable en autoclave para administración a un sujeto mamífero, caracterizado porque puede obtenerse:
siendo dicho complejo estable a una temperatura de al menos 100ºC.
En una segunda realización, la presente invención comprende un procedimiento para producir dicho complejo de la manera anteriormente descrita.
En otros aspectos, el complejo de acuerdo con la presente invención o producido mediante un procedimiento de acuerdo con la presente invención tiene la forma de un agente de contraste destinado para IRM in vivo de un mamífero o de un agente hematínico destinado para tratamiento de un mamífero con deficiencia de hierro.
Habiéndose establecido el alcance de la presente invención, ahora se procederá a describirla e ilustrarla en términos más generales.
En general, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un complejo de óxido de hierro para la administración a un mamífero, comprendiendo el procedimiento: la producción de un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido y la esterilización del complejo mediante autoclave. En general, el polisacárido reducido es un polímero de glucosa reducido. Un ejemplo de un polímero de glucosa reducido es un dextrano reducido.
El polisacárido reducido se produce mediante la reacción de un polisacárido con un reactivo seleccionado del grupo que comprende una sal de borohidruro o hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. El óxido de hierro es preferentemente superparamagnético.
La invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de un complejo de óxido de hierro para la administración a un mamífero, comprendiendo el procedimiento la producción de un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado y la esterilización del complejo mediante autoclave. De acuerdo con este procedimiento, la producción del complejo puede incluir la derivación de un polisacárido reducido mediante carboxialquilación, por ejemplo, cuando la carboxialquilación es una carboximetilación. Asimismo, de acuerdo con este procedimiento, el polisacárido reducido puede ser un dextrano reducido. El polisacárido reducido derivado puede ser aislado como la sal de sodio y no contiene un pico de absorción infrarrojo en la región de 1650-1800 cm-1. En un aspecto del procedimiento, la producción del polisacárido reducido derivado se logra a una temperatura menor a aproximadamente 50ºC. En otro aspecto del procedimiento, la producción del polisacárido reducido derivado se logra a una temperatura menor a aproximadamente 40ºC. Incluso en otro aspecto del procedimiento, el óxido de hierro es superparamag- nético.
Asimismo, la invención se refiere a un procedimiento para la formulación de un complejo de óxido de hierro recubierto con un polisacárido reducido. Esta composición es para uso farmacológico y la composición tiene una toxicidad reducida en comparación con un complejo de óxido de hierro análogo recubierto con un polisacárido nativo. El procedimiento para la formulación de dicho complejo de óxido de hierro comprende: la producción de un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido y la esterilización del complejo mediante autoclave. La formulación proporciona un polisacárido producido mediante la reacción del polisacárido con uno de los agentes reductores seleccionado del grupo compuesto por una sal de borohidruro o hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. El complejo de óxido de hierro polisacárido reducido tiene dicha toxicidad reducida. En otro aspecto adicional del procedimiento, el óxido de hierro es superparamagnético.
La invención también se refiere a un procedimiento para la formulación de un complejo de óxido de hierro recubierto con un polisacárido derivado reducido. Esta composición es para uso farmacológico y la composición tiene una toxicidad reducida en comparación con un complejo de óxido de hierro análogo recubierto con un polisacárido derivado nativo. El procedimiento para la formulación de dicho complejo de óxido de hierro comprende: la producción de un complejo de óxido de hierro polisacárido derivado reducido; y la esterilización del complejo mediante autoclave. De acuerdo con este procedimiento, la producción del complejo puede incluir la derivación de un polisacárido reducido mediante carboxialquilación, por ejemplo, en la que la carboxialquilación es una carboximetilación. Asimismo, de acuerdo con este procedimiento, el polisacárido reducido puede ser un dextrano reducido. El polisacárido reducido derivado puede ser aislado como la sal de sodio y no contiene un pico de absorción infrarrojo en la región de 1650-1800 cm-1. En un aspecto del procedimiento, la producción del polisacárido reducido derivado se logra a una temperatura menor a aproximadamente 50ºC. En otro aspecto del procedimiento, la producción del polisacárido reducido derivado se logra a una temperatura menor a aproximadamente 40ºC. En otro aspecto adicional del procedimiento, el óxido de hierro es superparamagnético.
La invención también se refiere a un complejo de óxido de hierro polisacárido derivado reducido con propiedades de relajación T1...
Reivindicaciones:
1. Un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado esterilizable en autoclave concebido para su administración a un sujeto mamífero, caracterizado porque puede obtenerse:
2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 de forma que es estable a una temperatura de al menos 121ºC durante un período efectivo para esterilizar el complejo.
3. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el complejo es superparamagnético.
4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la derivación comprende la carboalquilación de un polisacárido reducido.
5. Un complejo de acuerdo con la reivinidicación 4 en el que el grupo carboxialquilo se selecciona de carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo, y preferentemente es carboximetilo.
6. Un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el polisacárido es dextrano.
7. Un procedimiento para producir un complejo de óxido de hierro polisacárido reducido derivado esterilizable en autoclave para su administración a un sujeto mamífero, caracterizado porque el procedimiento comprende:
8. Un complejo esterilizable mediante autoclave de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o proporcionado por un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en la forma de agente de contraste destinado para IRM in vivo de un sujeto mamífero.
9. Un complejo esterilizable mediante autoclave de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o proporcionado por un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en la forma de agente hematínico concebido para tratar un sujeto mamífero con deficiencia de hierro.
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