COMPLEJO DE COORDINACION DE DIAMINOCICLOHEXANO PLATINO (II) CON COPOLIMERO DE BLOQUES QUE CONTIENE UN SEGMENTO POLI(ACIDO CARBOXILICO) Y AGENTE ANTITUMORAL QUE LO COMPRENDE.
Un complejo de coordinación de diaminociclohexano platino (II) y un copolímero de bloques que comprende una estructura de la fórmula general (A):
(A)PEG-bloque-poli(carbo)
en la que PEG representa un segmento de cadena de poli(etilen glicol) y poli(carbo) representa un segmento de cadena de polímero que tiene un grupo carboxilo y se selecciona del grupo que consiste en segmento de cadena de poli-(ácido glutámico) y segmento de cadena de poli(ácido aspártico), en el que el diaminociclohexano platino (II) está inmovilizado con el copolímero de bloques vía el enlace entre el anión de poli(carbo) y el platino
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/018679.
Solicitante: TOUDAI TLO, LTD.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-1, HONGO 7-CHOME, BUNKYO-KU,TOKYO 113-0033.
Inventor/es: KATAOKA, KAZUNORI, NISHIYAMA, NOBUHIRO, CABRAL,HORACIO, OKAZAKI,SOICHIRO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K45/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
- A61K47/48W6B
- A61K9/107D
- C07F15/00N7B
- C08G85/00K
Clasificación PCT:
- A61K47/34 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
- A61K47/48
- C08G81/00 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › Compuestos macromoleculares obtenidos por interreacción de polímeros en ausencia de monómeros, p. ej. polímeros en bloque (que implican solamente las reacciones enlace carbono-carbono insaturado C08F 299/00).
Clasificación antigua:
- A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
- A61K47/48
- C08G81/00 C08G […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por interreacción de polímeros en ausencia de monómeros, p. ej. polímeros en bloque (que implican solamente las reacciones enlace carbono-carbono insaturado C08F 299/00).
Fragmento de la descripción:
Complejo de coordinación de diaminociclohexano platino (II) con copolímero de bloques que contiene un segmento poli(ácido carboxílico) y agente antitumoral que lo comprende.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un complejo de coordinación de diaminociclohexano platino (II) con un copolímero de bloques de poli(etilen glicol)-poli(ácido carboxílico), a un método para la producción del complejo de coordinación y a un agente anti-tumor que comprende el complejo de coordinación como un ingrediente activo.
Técnica anterior
El cisplatin que es un compuesto de platino, y el carboplatin que es un análogo de cisplatin, (el cual corresponde a un compuesto en el que el dicloruro que es un grupo eliminable del cisplatin está sustituido con dicarboxilato de 1,1-ciclobutano) han sido usados inicialmente en la práctica clínica por cuanto el mismo es particularmente eficaz para el cáncer de los órganos generativos. Por otra parte, un derivado sustituido del cisplatin (diclorodiaminociclohexano platin) (en lo sucesivo denominado "dicloro DACH platin" en el cual dos grupos amino (o dos ligandos amino), un grupo eliminable de cisplatin, están sustituidos con diaminociclohexano (en lo sucesivo denominado DACH), se conoce que tiene buenas actividades anti-tumor y que proporciona un complejo estable. Sin embargo, debido a que dicho complejo de DACH platino es sustancialmente insoluble en agua, los derivados obtenidos mediante sustitución del grupo eliminable de cloruro (o los ligandos) con varios ligandos aniónicos han sido propuestos para mejorar su solubilidad. Se ha mostrado un gran interés en algunos de dichos derivados debido a que ellos tienen una actividad, sobre, por ejemplo, las células de leucemia L-1210 resistentes al cisplatin. En particular, el complejo de DACH platino sustituido con oxalato presenta una buena solubilidad en agua así como también tiene un elevado índice terapéutico, y se ha proporcionado para los ensayos clínicos como un compuesto de platino anti-tumor de tercera generación (véase la bibliografía no relacionada con patentes 1, 2 y 3 más adelante).
Por otra parte, se ha propuesto también un complejo de liposoma como otro tipo de los derivados anteriores que se produce mediante sustitución del complejo de DACH platino con carboxilato y que se sintetiza mediante el uso de dos moléculas de ácidos grasos superiores para incrementar su solubilidad en las grasas de forma contraria al complejo de oxalato y está incluido de manera estable en el liposoma (véase la bibliografía no relacionada con patentes 4 más adelante).
En particular, en lo que respecta al complejo de DACH platino sustituido con oxalato anterior (denominado también Pt(oxalato)-dach), según se describe en la columna de la mano izquierda de la página 1856 de la bibliografía no relacionada con patentes 1, se han aislado los isómeros trans- y cis- como un isómero geométrico y, en el caso del isómero trans, se han aislado también los isómeros trans-1 y trans-d como dos isómeros ópticos trans. De estos, el Pt-(oxalato)-(trans-1-dach) o el cis [(1R2R)-1,2-ciclohexano diamina-N,N']oxalato (2-)-O,O-platino (II) (denominado también oxaliplatin) tiene una solubilidad en agua elevada de 7,5 mg/ml (en disolución acuosa 1,0 M de KCl a 37ºC). Además, el Pt(oxalato)-(dach) muestra una excelente ED90 en animales experimentales que soportan el sarcoma de ascitis 180. En contraste con dicho oxaliplatin, el Pt(oxalato)-dach), que tiene los mismos ácidos dicarboxílicos que el oxalato, pero que tiene un ligando diferente, el malonato, que se forma mediante adición de un grupo metileno entre dos grupos carboxilo, se ha informado que muestra aproximadamente 5 veces o más dosis de ED90 en comparación con el Pt(oxalato)-(dach) (es decir la eficacia del fármaco muestra ser una quinta parte o menos) y la mitad o menos de índice terapéutico del Pt(oxalato)-(cis-dach) (por ejemplo véase la bibliografía no relacionada con patentes 5 más adelante).
Además de los denominados profármacos de bajo peso molecular de dicloro DACH platin según se describió anteriormente, se han propuesto también los profármacos de elevado peso molecular que usan un polímero (véase la bibliografía no relacionada con patentes 6 más adelante). En la bibliografía no relacionada con patentes 6, la poli[N-2-hidroxipropil]metacrilamida (HPMA), el poli(ácido glutámico), el copolímero de bloques de poli(etilen glicol)-poli-(ácido aspártico), el dextrano oxidado (OX-Dex) y los semejantes se citan como un ejemplo de polímeros que se pueden usar en dichos sistemas de profármacos de elevado peso molecular, pero sólo el complejo de polímero de complejo de DACH platino producido mediante el uso de dextrano oxidado o de carboximetil-dextrano (CM-Dex) se proporciona específicamente. Además, la bibliografía no relacionada con patentes 6 describe también que el complejo de OX-Dex tiene una actividad citotóxica residual más prolongada frente a las células tumorales experimentales en un medio que contiene suero y muestra una cito-toxicidad más fuerte en comparación con la del complejo de CM-Dex. Se sugiere también que dicha ventaja del complejo de OX-Dex se debe al hecho de que el complejo de DACH platino formará un enlace coordinado con el OX-Dex más fuerte que con el CM-Dex y el nivel de impedimento estérico del polímero que lo soporta es también más elevado.
Lista de bibliografía
Bibliografía no relacionada con patentes 1: Oliver Rixe y colaboradores, Biochemical Pharmacology, Volumen 52, páginas 1855-1865, 1996, en particular, la sección del sumario en la página 1855 y en la columna de la mano izquierda de la página 1856, y en la página 1862 para los derivados típicos.
Bibliografía no relacionada con patentes 2: Jean Louis Misset y colaboradores, Critical Reviews in Oncology/He- matology 35 (2000) 75-92.
Bibliografía no relacionada con patentes 3: Eric Raymond y colaboradores, Molecular Cancer Therapeutics Volumen 1, 227-235, 2002 Polymer Preprints, Japón, Volumen 51, Nº 5 (2002).
Bibliografía no relacionada con patentes 4: Román Pérez-Soler y colaboradores, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 33 (1994) 378-384.
Bibliografía no relacionada con patentes 5: Yoshinori Kidani y colaboradores, American Chemical Society, volumen 21, 1315-1318, 1978, y en particular la página 1317, Tablas III y IV.
Bibliografía no relacionada con patentes 6: Y. Ohya y colaboradores, J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Volumen 7, Nº 12, páginas 1085-1096 (1996).
Descripción de la invención
Se ha sugerido que el oxaliplatin, como un compuesto de platino anti-tumor, tiene una solubilidad en agua significativamente mejorada con respecto al Dicloro DACH platin, elevada eficacia y elevado índice terapéutico, y se puede usar de manera segura como un compuesto anti-tumor. Sin embargo, él contribuirá al avance de la quimioterapia del cáncer si se pudiera proporcionar un compuesto de platino anti-tumor que se pueda usar de manera más segura que el oxaliplatin.
Algunos de los inventores de la presente invención han encontrado previamente que un complejo de coordinación de cisplatin con un copolímero de bloques que tiene un segmento de cadena de poli(etilen glicol) y un segmento de poli(ácido glutámico) (denominado también "micela de polímero encapsulado de cisplatin") hace que la eliminación externa del cisplatin sea significativamente más lenta en comparación con el cisplatin mismo (o que incrementa el tiempo para la eliminación de la mitad del fármaco en la sangre), tiene una buena actividad anti-tumor y una toxicidad reducida, y ellos han presentado una solicitud de patente (véase International Publication Nº WO 02/26241A1).
Por otra parte, se conoce que entre el complejo de DACH platino, el complejo Pt(malonato)-(dach), que soporta un malonato del cual los grupos carboxilo están separados por un grupo metileno, es inferior al complejo Pt(oxalato)-(dach), que soporta oxalato como un grupo o ligando eliminable aniónico, tanto en su efecto anti-tumor como en su índice terapéutico. Además, los inventores no conocen ninguna bibliografía que sugiera que dichos complejos de polímero se hayan proporcionado para ensayos clínicos.
Aunque dicha técnica anterior existe, los presentes inventores habían intentado sintetizar un complejo de coordinación de DACH platino con un copolímero de bloques que tiene un segmento de cadena de poli(etilen glicol) y un segmento de cadena de poli(ácido glutámico) o de cadena de poli(ácido aspártico) (denominado también "micela encapsulada de complejo...
Reivindicaciones:
1. Un complejo de coordinación de diaminociclohexano platino (II) y un copolímero de bloques que comprende una estructura de la fórmula general (A):
en la que PEG representa un segmento de cadena de poli(etilen glicol) y poli(carbo) representa un segmento de cadena de polímero que tiene un grupo carboxilo y se selecciona del grupo que consiste en segmento de cadena de poli-(ácido glutámico) y segmento de cadena de poli(ácido aspártico), en el que el diaminociclohexano platino (II) está inmovilizado con el copolímero de bloques vía el enlace entre el anión de poli(carbo) y el platino.
2. El complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el copolímero de bloques es uno representado por las fórmulas generales siguientes (1) ó (2) o una sal de las mismas:
[Chem 1]
en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2)c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R2 representa un grupo de metileno o un grupo de etileno; R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil feniloxi; R5 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000; y x representa un número entero de 0~5.000 con la condición de que x no sea mayor de n y un átomo de hidrógeno o un ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es la suma de nx y x.
3. El complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura de los copolímeros de bloques está representada por la fórmula general (1-a) ó (2-a):
[Chem. 2]
en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000 con la condición de que el átomo de hidrógeno o el ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es n.
4. El complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que todo de R5 en la fórmula general (1-a) ó (2-a) representa el ion hidrógeno o el ion de metal alcalino.
5. El complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el diaminociclohexano platino (II) está encapsulado en nano-partículas en el que un segmento de poli(etilen glicol) forma una envoltura y un segmento de cadena de polímero seleccionado del grupo que consiste en un segmento de cadena de poli(ácido glutámico) y un segmento de cadena de poli(ácido aspártico) forma un núcleo en agua o en un medio acuoso de una disolución tampón inorgánica u orgánica.
6. El complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación equivalente de platino (Pt) de diaminociclohexano platino (II) a un grupo carboxilo del copolímero de bloques (Pt/COO-) es desde 0,3 a 1.
7. El complejo de coordinación de diaminociclohexano platino (II) y un copolímero de bloques que comprende una estructura de las fórmulas generales (1-a) ó (2-a):
[Chem. 3]
en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000, con la condición de que el átomo de hidrógeno o el ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es n, en el que el diaminociclohexano platino (II) está inmovilizado con el copolímero de bloques vía la unión entre el anión de carboxilo del copolímero de bloques representado por las fórmulas generales (1.a) o (2.a) y el platino, y la relación equivalente de platino (Pt) de diaminociclohexano platino (II) a un grupo de carboxilo del copolímero de bloques (Pt/COO-) es desde 0,3 a 1.
8. Un método para la producción del complejo de coordinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el complejo de diacuo diaminociclohexano platino (II) (Diaquo DACH Platin) con el copolímero de bloques de la estructura representada por la fórmula general (A):
en la que PEG representa un segmento de cadena de poli-(etilen glicol) y poli(carbo) representa un segmento de cadena de polímero seleccionado del grupo que consiste en segmento de cadena de poli(ácido glutámico) y segmento de cadena de poli(ácido aspártico), en un disolvente acuoso en la relación equivalente de platino (Pt) de Diaquo DACH Platin (II) al grupo carboxilo de dicho copolímero de bloques y la condición de que se pueda permitir la formación de enlace entre dicho platino y el anión de carboxilo de dicho copolímero de bloques, y recuperar el complejo de coordinación así obtenido a partir de dicho diaminociclohexano platino (II) y dicho copolímero de bloques.
9. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el Diaquo DACH Platin está presente en una disolución acuosa que se obtiene mediante hacer reaccionar dicloro(1,2-diaminociclohexano) platino (II) con nitrato de plata en un disolvente acuoso y separar el sub-producto de cloruro de plata.
10. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la relación equivalente de Pt al grupo carboxilo es de 0,1 ó más, y la temperatura de reacción es de 5-60ºC.
11. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la estructura del copolímero de bloques está representada por las formulas generales siguientes: (1-a) ó (2-a):
[Chem 4]
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000 con la condición de que el átomo de hidrógeno o el ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es n.
12. Una composición anti-tumor que comprende una cantidad eficaz anti-tumor del complejo de coordinación y un vehículo farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho complejo de coordinación diaminociclohexano platino (II) y el copolímero de bloques que tiene la estructura representada por la fórmula (A):
en la que PEG representa un segmento de cadena de poli(etilen glicol) y poli(carbo) representa un segmento de cadena de polímero que tiene un grupo carboxilo y seleccionado del grupo que consiste en segmento de cadena de poli(ácido glutámico) y segmento de cadena de poli(ácido aspártico), en el que el diaminociclohexano platino (II) está inmovilizado con el copolímero de bloques vía el enlace entre el anión de carboxilo de poli(carbo) y el platino.
13. La composición anti-tumor de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el copolímero de bloques es uno representado por las fórmulas generales siguientes (1) ó (2), o una sal de las mismas:
[Chem 5]
en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2)c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R2 representa un grupo de metileno o un grupo de etileno, R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil feniloxi; R5 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000; y x representa un número entero de 0~5.000 con la condición de que x no sea mayor de n y un átomo de hidrógeno o un ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es la suma de nx y x.
14. La composición anti-tumor de acuerdo con la reivindicación 12, en la que un complejo de coordinación de cisplatin está además combinado como ingrediente anti-tumor activo, consistiendo dicho complejo de coordinación de cisplatin en cisplatin y el copolímero de bloques representado por las fórmulas generales (1-a) ó (2-a)
[Chem. 6]
en las que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 representa -(CH2)b-NH- en la que b representa un número entero de 1~5; L2 representa -(CH2c-CO- en la que c representa un número entero de 1~5; R3 respectivamente e independientemente representa un átomo o un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo de bencil oxicarbonilo, grupo de t-butil oxicarbonilo, grupo de acetilo, grupo de trifluoroacetilo, grupo de bencil carbonilo, grupo de bencihidril carbonilo, grupo de acriloilo y grupo de metacriloilo; R4 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo de hidroxilo, grupo de benciloxi, grupo de t-butiloxi, grupo de metoxi, grupo de bencihidriloxi, grupo de aliloxi y grupo de vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independientemente representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino, grupo de bencilo, grupo de bencihidrilo y un grupo de alquilo C1-C6; m representa un número entero de 5~20.000; n representa un número entero de 2~5.000, con la condición de que el átomo de hidrógeno o el ion de metal alcalino suponga el 50% o más de R5, el número del cual es n.
15. La composición anti-tumor de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la relación de dosis del complejo de coordinación del diaminociclohexano platino (II) al complejo de coordinación de cisplatin está dentro de un intervalo entre 1/3 y 3/1, basado en el peso de platino.
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