COMPOSICIONES PARA AUMENTAR EL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MOCO.

Una partícula que comprende una superficie externa y uno o más grupos modificadores de superficie dispuestos en la superficie externa que reducen la mucoadhesión de la partícula,

en donde (a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa de la partícula, y/o (b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa a una densidad de más de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado

Antecedentes

Los órganos expuesto al ambiente externo, incluyendo las vías respiratorias pulmonares, conducto respiratorio nasal, aparato digestivo y el conducto vaginal cervical están protegidos de la entrada de partículas exógenas (incluyendo algunos patógenos y toxinas) por un gel de moco muy viscoso y elástico. El moco humano ha evolucionado para atrapar partículas exógenas de forma estérica y/o por adhesión, y después limpiarlas del cuerpo antes de que alcancen el epitelio subyacente; las partículas atrapadas en el moco también pueden sufrir degradación bacteriana o enzimática. Aunque las velocidades de depuración están anatómicamente determinadas, las velocidades de recambio del moco en el aparato digestivo se estiman entre 24 y 48 horas. En los pulmones, las velocidades de depuración dependen de la región de deposición de partículas; sin embargo, las velocidades del moco traqueal normal, aunque más rápidas que las velocidades del moco en el pulmón periférico, varían de 1-10 mm/min y los tiempos de recambio son de menos de 1 hora. Como resultado, se ha citado la barrera de moco como un cuello de botella crítico en el tratamiento de una variedad de enfermedades.

El componente principal del moco es glicoproteína mucina de alto peso molecular, que forma numerosos enlaces covalentes y no covalentes con otras moléculas de mucina y varios constituyentes, incluyendo ADN, alginato y ácido hialurónico. (Hanes et al., Gene therapy in the lung, en Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, 2ª ed.; Marcel Dekker Inc.: Nueva York, 2003; pp. 489-539). La microestructura densa, compleja y la alta densidad de los dominios hidrofóbicos y negativamente cargados da lugar a un gel muy viscoelástico y adhesivo, que dificulta significativamente las velocidades de transporte de grandes macromoléculas y nanopartículas (Saltzman et al., Biophys. J. 1994, 66, 508-515; Sanders et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 162, 1905-1911; Olmsted et al., Biophys. J. 2001 81, 1930-1937). Para salvar la barrera de moco, los soportes de fármacos deben atravesar rápidamente capas de moco que tienen hasta unos cientos de micrómetros de espesor para alcanzar el epitelio subyacente y evitar los mecanismos de depuración. Se piensa que la dificultad del transporte de la partícula fármaco-soporte a través de moco es debida a un tamaño de poro de malla medio muy pequeño (la estimación varía desde 5-10 nm a no más de 200 nm) de moco humano muy elástico, y a su naturaleza fuertemente adhesiva (Olmsted, S.S., J.L. Padgett, A.I. Yudin, K.J. Whaley, T.R. Moench y R.A. Cone, Diffusion of macromolecules and virus-like particles in human cervical mucus. Biophysical Journal, 2001. 81(4): p. 1930-1937). Cone y colaboradores han mostrado recientemente que partículas poliméricas de látex estándar (es decir, poliestireno) tan pequeñas como de 59 nm de diámetro son completamente inmóviles en el moco ya que se adhieren fuertemente a las fibras de mucina, lo que produce que se ensamble en cadenas de moco o “haces”. Estas observaciones han sugerido que el transporte eficaz de nanopartículas poliméricas sintéticas, en especial las mayores de 59 nm, a través de barreras de moco humano es una tarea desalentadora.

La publicación internacional WO2005072710 divulga partículas poliméricas o liposomales con el agente modificador de superficie polietilenglicol (PEG) para aumentar el transporte a través del moco humano. Las partículas comprenden un núcleo polimérico farmacéuticamente aceptable y un agente bioactivo dispuesto en la superficie. Las partículas pueden estar comprendidas en un inhalador. Para terapia génica, la partícula es un vector o plásmido.

El documento US2006083781 se refiere a una solución acuosa que contiene un polímero funcionalizado, también denominado grupos funcionales de superficie, que forman sobre nanopartículas una capa funcional hidrofílica de superficie. El polímero se puede seleccionar de polietilenglicol (PEG). Las partículas también comprenden agentes bioactivos.

La divulgación en US2005101676 describe ejemplos de vehículos de distribución adecuados para la mucosa gastrointestinal o urogenital que incluye micropartículas biodegradables. La partícula comprende grupos que aumentan el transporte en moco tales como dextrinas (ciclodextrina).

La publicación internacional WO9901498 describe el uso de un conjugado PEG-quitosano para aumentar la captación sistémica de un fármaco a través de una superficie mucosa. Los liposomas, micropartículas, microcápsulas y nanopartículas llevan un conjugado en la superficie del que del 1-50% en base a peso es PEG.

El documento US2004258763 describe partículas nucleares recubiertas por un agente modificador de superficie tal como PEG.

El documento WO9829097 enseña composiciones para biodisponibilidad aumentada a través de distribución mucosa que comprenden partículas en polvo y un agente tensioactivo tal como monoestearato de PEG y lauril sulfato de sodio.

El documento WO02053189 describe un transportador de micropartícula que están recubiertos con un polímero en la superficie.

El documento WO2006 044660 divulga nanopartículas lipídicas sólidas que tienen una capa externa de polímeros funcionalizados tal como PEG y/o agente tensioactivo y/o agente biológicamente activo.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere en parte al descubrimiento de que se pueden usar agentes modificadores de superficie para disminuir la mucoadhesión de una sustancia y aumentar su movilidad en moco. De esta manera, en un aspecto la invención proporciona una partícula modificada con uno o más grupos modificadores de superficie que facilitan el paso de la partícula a través de moco, en donde (a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa de la partícula, y/o (b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa a una densidad mayor de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado. Tales partículas, por ejemplo nanopartículas o micropartículas, tienen una concentración mayor de grupos de superficie de lo que se ha alcanzado previamente, lo que produce la inesperada propiedad de difusión rápida a través de moco. La presente invención comprende además una composición farmacéutica de tales partículas con soportes, un inhalador que comprende tales partículas.

La invención se refiere además a una preparación farmacéutica adecuada para inhalación, inyección o administración tópica a una membrana mucosa, que comprende un agente bioactivo asociado con un grupo modificador de superficie en donde (a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa del agente bioactivo y/o (b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa del agente bioactivo a una densidad de más de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado.

La invención también se refiere a un virus con envuelta que comprende un grupo modificador de superficie, en donde dicho virus difunde a través de moco cervicovaginal humano a una difusividad en una escala de tiempo de 1 segundo que es más de 20 veces mayor que la difusividad a la que un virus correspondiente que carece del grupo modificador de superficie difunde a través de moco cervicovaginal humano, y en donde (a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa del virus y/o (b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa del virus a una densidad de más de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado.

En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona partículas con la superficie modificada y métodos para hacerlas y usarlas. Las partículas adecuadas incluyen partículas poliméricas, liposomales, metálicas, de óxido metálico, víricas o de punto cuántico, o cualquier combinación de las mismas, que son capaces de atravesar eficazmente capas de moco que recubren superficies mucosas. En ciertas formas de realización, tales partículas pueden comprender uno o más agentes bioactivos, que pueden estar dispuestos en la superficie de la partícula o en el interior de la partícula, por ejemplo, encapsulado en un vehículo, tal como un polímero. En ciertas formas de realización, el uno o más agentes bioactivos están asociados de forma covalente o no covalente con la partícula. Las partículas poliméricas adecuadas pueden comprender un núcleo polimérico farmacéuticamente aceptable y un agente modificador de superficie. Las partículas liposomales en general comprenden un núcleo... [Seguir leyendo]

1. Una partícula que comprende una superficie externa y uno o más grupos modificadores de superficie dispuestos en la superficie externa que reducen la mucoadhesión de la partícula, en donde

(a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa de la partícula, y/o

(b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa a una densidad de más de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado.

2. La partícula de la reivindicación 1, en donde la partícula comprende un núcleo, y el agente modificador de superficie está

(a) unido de forma covalente al núcleo, o

(b) adsorbido de forma no covalente al núcleo.

3. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde la partícula comprende un núcleo que comprende un polímero, opcionalmente en donde el polímero comprende grupos modificadores de superficie dispuestos en la superficie externa.

4. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde uno o más agentes bioactivos se asocian con la partícula.

5. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde dicha partícula tiene un tamaño de partícula de más de 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm o 500 nm.

6. La partícula de la reivindicación 4, en donde el agente bioactivo es un agente de imagen o un agente terapéutico.

7. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde el grupo modificador de superficie es

(a) hidrofílico, o

(b) es un tensioactivo.

8. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde la partícula comprende un copolímero que comprende PEG o un derivado de PEG y en donde el PEG o derivados están localizados cerca o en las posiciones terminales del copolímero.

9. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde el núcleo y/o el agente modificador de superficie comprende PEG.

10. La partícula de la reivindicación 8 o 9, en donde el PEG tiene un peso molecular de 1 kDa, 2 kDa, 3 kDa, 4 kDa, 6 kDa o 8 kDa.

11. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde el grupo modificador de superficie comprende un copolímero en bloque de oxietileno y oxipropileno.

12. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde el grupo modificador de superficie tiene una densidad de al menos 0,02, de al menos 0,05, al menos 0,1, de al menos 0,2, de al menos 0,5, de al menos 1, de al menos 2, de al menos 5, de al menos 10 o de al menos 20 unidades por nanómetro cuadrado.

13. La partícula de cualquier reivindicación anterior, en donde la partícula tiene un potencial zeta entre -10 mV y 10 mV, entre -10 mV y 5 mV, entre -5 mV y5 mV, o entre -2 mV y 2 mV.

14. Una composición farmacéutica que comprende la partícula de cualquier reivindicación anterior y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables.

15. Un inhalador que comprende la partícula de cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

16. Una preparación farmacéutica adecuada para

(i) inhalación

(ii) inyección, o

(iii) administración tópica a una membrana mucosa que comprende un agente bioactivo asociado con un grupo modificador de superficie, en donde

(a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa del agente bioactivo; y/o

(b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa del agente bioactivo a una densidad de más de 0,01 unidades por nanómetro cuadrado.

17. Un virus con envuelta que comprende un grupo modificador de superficie, en donde dicho virus difunde a través de moco cervicovaginal humano a una difusividad en una escala de tiempo de 1 segundo que es más de 20 veces mayor que la difusividad a la que un virus correspondiente que carece de grupo modificador de superficie difunde a través de moco cervicovaginal humano, y en donde

(a) la masa del grupo modificador de superficie constituye al menos 1/3400 de la masa del virus; y/o

(b) el grupo modificador de superficie está presente en la superficie externa del virus a una densidad mayor de 0,01 unidades por nanómetros cuadrados.