MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que contiene un bloque hidrofílico polimérico,

opcionalmente un poli(bloque de aminoácido) entrecruzado o entrecruzable, y un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo, en donde dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmente un núcleo externo entrecruzado o entrecruzable, y una capa hidrofílica, en donde el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I en donde: n es 10 - 2500; m es 0 a 1000; m' es 2 a 1000; R x es un grupo de cadena lateral de aminoácido natural o no natural que es capaz de entrecruzamiento; R y forma un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo; R 1 es -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR 3 , en donde: Z es -O-, -S-, -C≡C-, o -CH2-; cada Y es independientemente -O- o -S-; p es 0 - 10; t es 0 - 10; y R 3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona de 9 - 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o una fracción detectable; Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, OC(O)NH-, o -NHC(O)O-, en donde: -Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R 2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N(R 4 )2, -NR 4 C(O)R 4 , -NR 4 C(O)N(R 4 )2, -NR 4 C(O)OR 4 , o -NR 4 SO2R 4 ; y cada R 4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alifático, un anillo parcialmente insaturado, saturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o una fracción detectable, o: se toman dos R 4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 4 - 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, caracterizada porque R y consiste de una mezcla de una mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácido Lhidrofílico y D-hidrófobo de tal manera que el bloque completo de poli(aminoácido) que comprende R y es hidrófobo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/062033.

Solicitante: INTEZYNE TECHNOLOGIES INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3720 SPECTRUM BOULEVARD, SUITE 104 TAMPA, FL 33612 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BREITENKAMP,KURT, SKAFF,HABIB, SILL,Kevin,N.

Fecha de Publicación: 25 de Abril de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 30 de Abril de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K47/48W6B
C08G65/26F1R
C08G65/325 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 65/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace éter en la cadena principal de la macromolécula (resinas epoxi C08G 59/00; politioéter-poliéteres C08G 75/12; poliéteres que contienen menos de once unidades monómeras C07C). › que contienen nitrógeno.
C08G73/02R
C08J3/03 C08 […] › C08J PRODUCCION; PROCESOS GENERALES PARA FORMAR MEZCLAS; TRATAMIENTO POSTERIOR NO CUBIERTO POR LAS SUBCLASES C08B, C08C, C08F, C08G o C08H (trabajo, p. ej. conformado, de plásticos B29). › C08J 3/00 Procesos para el tratamiento de sustancias macromoleculares o la formación de mezclas. › en medio acuoso.

Clasificación PCT:

A61K47/48
C07K17/08 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 17/00 Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados; Su preparación. › siendo el soporte un polímero sintético.
C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
C08G65/08 C08G 65/00 […] › Oxiranos saturados.
C08G69/10 C08G […] › C08G 69/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace amidocarboxílico en la cadena principal de la macromolécula (polihidrazidas C08G 73/08; poliamido-ácidos C08G 73/10; poliamida-imidas C08G 73/14). › ácidos alfa-aminocarboxílicos.
C08J3/03 C08J 3/00 […] › en medio acuoso.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2357354_T3.pdf

Ilustración 1 de MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Ilustración 2 de MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Ilustración 3 de MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Ilustración 4 de MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Ver la galería de la patente con 10 ilustraciones.

MICELAS HÍBRIDAS DE COPOLÍMERO EN BLOQUE CON ESTEREOQUÍMICA MIXTA PARA ENCAPSULACIÓN DE AGENTES HIDRÓFOBOS.

Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el campo de la química de polímeros y más particularmente con polímeros en múltiples bloques y con los usos de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos ha mejorado dramáticamente la calidad de vida y la tasa de supervivencia de los pacientes que sufren de una variedad de trastornos. Sin embargo, se requiere de innovaciones en el suministro de fármacos para mejorar la tasa de éxitos de estos tratamientos. Específicamente, se requiere aún de sistemas de suministro que reduzcan efectivamente la excreción prematura y/o el metabolismo de agentes terapéuticos y el suministro de estos agentes específicamente para células enfermas reduciendo por lo tanto su toxicidad para las células sanas.

Los portadores nanoscópicos de fármacos diseñados en forma rotacional, o “nanovectores”, ofrecen un enfoque prometedor para la consecución de estos objetivos debido a su habilidad inherente para vencer muchas barreras de tipo biológico. Además, su funcionalidad múltiple permite la incorporación de grupos destinados las células, agentes de diagnóstico, y una multitud de medicamentos en un único sistema de suministro. Las micelas poliméricas, formadas por el ensamble molecular de copolímeros en bloque funcionales, anfifílicos, representan un tipo notable de nanovectores multifuncionales.

Las micelas poliméricas son particularmente atractivas debido a su habilidad para suministrar grandes cargas útiles de una variedad de medicamentos (por ejemplo, compuestos terapéuticos de ADN/ARN, proteínas y moléculas pequeñas), su estabilidad mejorada in vivo comparada con la de otros portadores coloidales (por ejemplo, liposomas), y su tamaño nanoscópico que permite la acumulación pasiva en tejidos enfermos, tales como tumores sólidos, por medio del efecto deseado de penetración y retención (EPR). Utilizando una superficie funcionalmente apropiada, se decoran adicionalmente las micelas poliméricas con grupos destinados a las células y reforzadores de penetración que pueden dirigir activamente células enfermas y ayudar a la entrada en la célula, dando como resultado un suministro mejorado específico para la célula.

Aunque el ensamble en sí mismo representa un método conveniente para el diseño completo de nanovectores, las fuerzas que dirigen y sostienen el ensamble de las micelas del polímero dependen de la concentración y son inherentemente reversibles. En aplicaciones clínicas, donde las micelas de polímero se diluyen rápidamente después de la aplicación, esta reversibilidad, junto con las altas concentraciones de los componentes de la sangre que desestabilizan la micela (por ejemplo, proteínas, lípidos, y fosfolípidos), a menudo conduce a una disociación prematura de la micela cargada de fármaco antes de lograr su objetivo en forma activa o pasiva. Para que las micelas poliméricas alcancen completamente su potencial dirigido a la célula y exploten su multifuncionalidad prevista, se debe mejorar su tiempo de circulación in vivo. Se requieren vehículos para suministro del fármaco, que sean infinitamente estables a la dilución después de la administración, que puedan esquivar barreras biológicas (por ejemplo, la captación del sistema retículo endotelial (RES)), y el suministro de fármacos en respuesta al ambiente fisiológico encontrado en tejidos enfermos, tal como tumores sólidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Fe2O3.

La Figura 2 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Fe2O3.

La Figura 3 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Docetaxel.

La Figura 4 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Letrozol.

La Figura 5 describe los resultados de un ensayo de citoxicidad sobre una micela de la presente invención.La Figura 6 describe las curvas CMC de N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(L-Leu13-co-L-Tyr17)-Ac (Ejemplo 21) y N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(D-Leu13-co-L-Tyr17)-Ac (Ejemplo 22).

La Figura 7 describe las curvas CMC de N3-PEG12K-b-P(L-Glu(Bzl)30)-Ac (Ejemplo 17) y N3-PEG12K-bPoli(L-Glu(Bzl)15-co-D-Glu(Bzl)15)-Ac (Ejemplo 18).

La Figura 8 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-P(L-Glu(Bzl)30)-Ac (Ejemplo 17) en DMSO-d6.

La Figura 9 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli(L-Glu(Bzl)15-co-D-Glu(Bzl)15)-Ac

(Ejemplo 18) en DMSO-d6.

La Figura 10 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(L-Leu13-co-L-Tyr17)-Ac

(Ejemplo 21) en DMSO-d6.

La Figura 11 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(D-Leu13-co-L-Tyr17)-Ac

(Ejemplo 22) en DMSO-d6.

La Figura 12 describe el espectro de dicroísmo circular de N3-PEG12K-b-P(L-Glu(Bzl)30)-Ac (Ejemplo 17) y N3-PEG12K-b-Poli(L-Glu(Bzl)15-co-D-Glu(Bzl)15)-Ac (Ejemplo 18).

La Figura 13 describe el espectro de dicroísmo circular de N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(L-Leu13-co-LTyr17)-Ac (Ejemplo 21) y N3-PEG12K-b-Poli(Asp)10-b-Poli(D-Leu13-co-L-Tyr17)-Ac (Ejemplo 22).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN

1. Descripción General:

De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona una micela de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un copolímero en múltiples bloques que incluye un bloque hidrofílico polimérico, opcionalmente un poli(bloque de aminoácido) entrecruzado o entrecruzable, y un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobos, caracterizado porque dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmente un núcleo externo entrecruzado o entrecruzable, y una capa hidrofílica. Se apreciará que el bloque polimérico hidrofílico corresponde a la capa hidrofílica, el poli(bloque de aminoácido) opcionalmente entrecruzado o entrecruzable corresponde al núcleo exterior opcionalmente entrecruzado, y el bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo corresponde al núcleo interior.

El bloque de “poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo” como se describe aquí, consiste de una mezcla de enantiómeros D y L para facilitar la encapsulación de las fracciones hidrófobas. Está bien establecido que los homopolímeros y copolímeros de aminoácidos, que consisten de un único esteroisómero, pueden exhibir estructuras secundarias tales como la hélice  o la lámina . Ver α-Aminoacid-N-Caroboxy-Anhydrides and Related Heterocycles, H. R. Kricheldorf, Springer-Verlag, 1987. Por ejemplo, el poli(L-bencil glutamato) exhibe típicamente una conformación de hélice α; sin embargo esta estructura secundaria puede ser rota por un cambio de solvente o temperatura (ver Advances in Protein Chemistry XVI, P. Urnes and P. Doty, Academic Press, New York 1961). La estructura secundaria puede ser rota también por la incorporación de aminoácidos estructuralmente disímiles tales como aminoácidos que forman un lámina β (por ejemplo prolina) o a través de la incorporación de aminoácidos con una estereoquímica diferente (por ejemplo mezcla de estereoisómeros D y L), que resulta en poli(aminoácidos) con una conformación aleatoria en espiral. Ver Sakai, R.; Ikeda; S.; Isemura, T. Bull Chem. Soc. Japan 1969, 42, 1332 - 1336, Paolillo, L.; Temussi, P. A.; Bradbury, E. M.; Crane-Robinson, C. Biopolymers 1972, 11, 2043 - 2052, y Cho, I.; Kim, J. B.; Jung, H. J. Polymer 2003, 44, 5497 - 5500.

Aunque los métodos que influyen sobre la estructura secundaria de poli(aminoácidos) se conoces desde hace algún tiempo, sorprendentemente se ha descubierto que los copolímeros en bloque que poseen una conformación aleatoria en espiral son particularmente útiles para la encapsulación de moléculas hidrófobas y nanopartículas cuando se las compara con copolímeros en bloque similares que poseen un segmento helicoidal. Sin querer vincularse a ninguna teoría particular se cree que los copolímeros en bloque suministrados que tienen una conformación en espiral - espiral permiten un empaquetamiento y carga eficientes de fracciones hidrófobas dentro del núcleo de la micela, mientras que las demandas estéricas de una conformación en barra - espiral para un copolímero en bloque que contienen una hélice resulta en una encapsulación menos efectiva.... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que contiene un bloque hidrofílico polimérico, opcionalmente un poli(bloque de aminoácido) entrecruzado o entrecruzable,

y un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo, en donde dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmente un núcleo externo entrecruzado o entrecruzable, y una capa hidrofílica,

en donde el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde:

n es 10 - 2500;

10 m es 0 a 1000;

m' es 2 a 1000;

Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácido natural o no natural que es capaz de entrecruzamiento;

Ry forma un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo;

R1 es -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3, en donde:

15 Z es -O-, -S-, -C≡C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- o -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido,

20 un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona de 9 - 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos

25 independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o una fracción detectable;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 -12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, OC(O)NH-, o -NHC(O)O-, en donde:

30 -Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R2a

35 es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alifático, un anillo parcialmente insaturado, saturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o una fracción detectable, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 4 - 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre,

caracterizada porque Ry consiste de una mezcla de una mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácido Lhidrofílico y D-hidrófobo de tal manera que el bloque completo de poli(aminoácido) que comprende Ry es hidrófobo

2. La micela de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alifático sustituido con uno o más de CN, N3, trimetilsililo, triisopropilsililo, tbutildimetilsililo, N-metil propiolamido, N-metil-4-acetilenilanilino, N-metil-4-acetilenilbenzoamido, bis-(4-etinilbencil)-amino, dipropargilamino, di-hex-5-inil-amino, di-pent-4-inil-amino, di-but-3-inil-amino, propargiloxi, hex-5iniloxi, pent-4-iniloxi, di-but-3-iniloxi, N-metil-propargilamino, N-metil-hex-5-inil-amino, N-metil-pent-4-inilamino, N-metil-but-3-inil-amino, 2-hex-5-inildisulfanilo, 2-pent-4-inildisulfanilo, 2-but-3-inildisulfanilo y 2propargildisulfanilo, o en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido; preferiblemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más de CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C≡CH, Br, I, F, bis-(4-etinil-bencil)-amino, dipropargilamino, di-hex-5-inil-amino, di-pent-4-inil-amino, di-but-3-inil-amino, propargiloxi, hex-5-iniloxi, pent-4iniloxi, di-but-3-iniloxi, 2-hex-5-iniloxi-etildisulfanilo, 2-pent-4-iniloxi-etildisulfanilo, 2-but-3-iniloxi-etildisulfanilo, 2propargiloxi-etildisulfanilo, bis-benciloxi-metilo, [1,3]dioxolan-2-ilo, o [1,3]dioxan-2-ilo, o en donde R3 es un grupo que contiene azida o un grupo que contiene alquino.

3. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es un enlace de valencia, o en donde Q es una cadena de alquileno C1 -12 saturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, o -C(O)-, en donde -Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

4. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácido natural

o no natural seleccionado de una cadena lateral de ácido glutámico, una cadena lateral de ácido aspártico, una cadena lateral de cisteína, una cadena lateral de serina, una cadena lateral que contiene aldehído, una cadena lateral de lisina, una cadena lateral de arginina, una cadena lateral que contiene imidazol, una cadena lateral que contiene bencimidazol o una cadena lateral de histidina.

5. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry consiste de una mezcla de un grupo de cadena lateral de aminoácido hidrófobo seleccionado a partir de D-leucina, D-fenilalanina, D-alanina, D-bencil aspartato,

o D-bencil glutamato, y uno o más de L-tirosina, L-cisteína, L-serina, L-ácido aspártico, L-ácido glutámico, LDOPA, L-histidina, L-lisina, L-ornitina, o L-arginina.

6. La micela de acuerdo a la reivindicación 5, en donde la mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácido Lhidrofílico y D-hidrófobos se selecciona de L-tirosina y D-leucina, L-tirosina y D-fenilalanina, L-serina y Dfenilalanina, L-ácido aspártico y D-fenilalanina, L-ácido glutámico y D-fenilalanina, L-tirosina y D-bencil glutamato, L-tirosina y D-bencil aspartato, L-serina y D-bencil glutamato, L-serina y D-bencil aspartato, L-ácido aspártico y D-bencil glutamato, L-ácido aspártico y D-bencil aspartato, L-ácido glutámico y D-bencil glutamato, L-ácido glutámico y D-bencil aspartato, L-ácido aspártico y D-leucina, y L-ácido glutámico y D-leucina.

7. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2a es –NHC(O)R4, -NHR4 o -N(R4)2, en donde cada R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, o en donde R2a es –NHR4 o –N(R4)2, en donde cada R4 es independientemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etilo, piridin-2ildisulfanilmetilo, metildisulfanilmetilo, (4-acetilenilfenil)metilo, 3-(metoxicarbonil)-prop-2-inilo, metoxicarbonilmetilo, 2-(N-metil-N-(4-acetilenilfenil)carbonilamino)-etilo, 2-ftalimidoetilo, 4-bromobencilo, 4-cloro bencilo, 4-fluorobencilo, 4-iodobencilo, 4-propargiloxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-(bis-4-acetilenilbencil)aminometilbencilo, 4-propargiloxi-bencilo, 4-dipropargilamino-bencilo, 4-(2-propargiloxi-etildisulfanil)bencilo, 2-propargiloxietilo, 2-propargildisulfanil-etilo, 4-propargiloxibutilo, 2-(N-metil-N-propargilamino)etilo, 2-(2dipropargilaminoetoxi)-etilo, vinilo, alilo, crotilo, 2-propenilo, but-3-enilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH(OCH3)2, 4-(bisbenciloximetil)fenilmetilo, -CC=CH, -CH2C=CH, -CH2C≡CCH3, o -CH2CH2C≡CH.

8. La micela de acuerdo a la reivindicación 1, en donde m es 0 y el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I-a:

**(Ver fórmula)**

en donde: 5 n es 10 - 2500; m' es 2 a 1000; Ry forma un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo; R1 es -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3, en donde: Z es -O-, -S-, -C≡C-, o -CH2-; 10 cada Y es independientemente -O- o -S-; p es 0 - 10; t es 0 - 10; y R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, 15 un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona de 9 - 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre; 20 Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 -12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por - Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, o -NHC(O)O-, en donde: 25 - Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre; 30 R2a es una amina monoprotegida, NR4C(O)OR4, o -NR4SO2R4; y una amina diprotegida, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alifático, un anillo parcialmente insaturado, saturado de 5 - 8 miembros, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo 35 saturado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 4 - 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre. 40 9. Una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que contiene un bloque polimérico hidrofílico, opcionalmente un poli(bloque de aminoácido) entrecruzado o entrecruzable, y un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo, en donde dicha micela tiene un núcleo interior, opcionalmente un núcleo exterior

entrecruzado o entrecruzable, y una capa hidrofílica, en donde el polímero en múltiples boques es de fórmula

III:

**(Ver fórmula)**

en donde:

n es 10 - 2500;

m es 1 a 1000;

m' es 2 a 1000;

L es una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena lineal o ramificada, saturada o no saturada, bivalente, en donde 0-6 unidades de metileno de L son independientemente reemplazadas por -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-,-NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, o -NHC(O)O-, en donde:

- M- es un metal bivalente adecuado;

- Cy-es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Ry forma un bloque de poli(aminoácido) mixto D,L hidrófobo;

R1 es -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C≡C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- o -S-;

p es 0 - 10; t es 0 - 10; y

R3 es -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona de 9 - 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado partir de alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno,

o azufre, o una fracción detectable;

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente de 8 - 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a

es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2,

NR4C(O)OR4, o -NR4SO2R4; y cada R4 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido

seleccionado a partir de hidrógeno, alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 5 - 8 miembros,

5 o anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros, o anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

10 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

10. La micela de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el copolímero en múltiples bloques es seleccionado a partir de cualquiera de los siguientes:

compuestos que tienen la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, y p es la suma de y y z, con

Compuesto A1 A2 E1 1

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación)

Compuesto A1 A2 E1 20

**(Ver fórmula)**

o compuestos que tienen fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de yy z, con

Compuesto A1 A2 E1 61

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) o compuestos que tienen la fórmula:

Compuesto A1 A2 E1 84

**(Ver fórmula)**

100

**(Ver fórmula)**

101

**(Ver fórmula)**

102

**(Ver fórmula)**

103

**(Ver fórmula)**

104

**(Ver fórmula)**

105

**(Ver fórmula)**

106

**(Ver fórmula)**

107

**(Ver fórmula)**

108

**(Ver fórmula)**

109

**(Ver fórmula)**

110

**(Ver fórmula)**

111

**(Ver fórmula)**

112

**(Ver fórmula)**

113

**(Ver fórmula)**

114

**(Ver fórmula)**

115

**(Ver fórmula)**

116

**(Ver fórmula)**

117

**(Ver fórmula)**

118

**(Ver fórmula)**

119

**(Ver fórmula)**

120

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de y

y z, con

Compuesto A1 A2 E1 121

**(Ver fórmula)**

122

**(Ver fórmula)**

123

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) (continuación) o compuestos que tienen la fórmula:

Compuesto A1 A2 E1 124

**(Ver fórmula)**

125

**(Ver fórmula)**

126

**(Ver fórmula)**

127

**(Ver fórmula)**

128

**(Ver fórmula)**

129

**(Ver fórmula)**

130

**(Ver fórmula)**

131

**(Ver fórmula)**

132

**(Ver fórmula)**

133

**(Ver fórmula)**

134

**(Ver fórmula)**

135

**(Ver fórmula)**

136

**(Ver fórmula)**

137

**(Ver fórmula)**

138

**(Ver fórmula)**

139

**(Ver fórmula)**

140

**(Ver fórmula)**

141

**(Ver fórmula)**

142

**(Ver fórmula)**

143

**(Ver fórmula)**

144

**(Ver fórmula)**

145

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 E1 146

**(Ver fórmula)**

147

**(Ver fórmula)**

148

**(Ver fórmula)**

149

**(Ver fórmula)**

150

**(Ver fórmula)**

151

**(Ver fórmula)**

152

**(Ver fórmula)**

153

**(Ver fórmula)**

154

**(Ver fórmula)**

155

**(Ver fórmula)**

156

**(Ver fórmula)**

157

**(Ver fórmula)**

158

**(Ver fórmula)**

159

**(Ver fórmula)**

160

**(Ver fórmula)**

161

**(Ver fórmula)**

162

**(Ver fórmula)**

163

**(Ver fórmula)**

164

**(Ver fórmula)**

165

**(Ver fórmula)**

166

**(Ver fórmula)**

167

**(Ver fórmula)**

168

**(Ver fórmula)**

169

**(Ver fórmula)**

170

**(Ver fórmula)**

171

**(Ver fórmula)**

172

**(Ver fórmula)**

173

**(Ver fórmula)**

174

**(Ver fórmula)**

175

**(Ver fórmula)**

176

**(Ver fórmula)**

177

**(Ver fórmula)**

178

**(Ver fórmula)**

179

**(Ver fórmula)**

180

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de y

y z, con

Compuesto A1 A2 E1 181

**(Ver fórmula)**

182

**(Ver fórmula)**

183

**(Ver fórmula)**

184

**(Ver fórmula)**

185

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) (continuación) o compuestos que tienen la fórmula:

Compuesto A1 A2 E1 186

**(Ver fórmula)**

187

**(Ver fórmula)**

188

**(Ver fórmula)**

189

**(Ver fórmula)**

190

**(Ver fórmula)**

191

**(Ver fórmula)**

192

**(Ver fórmula)**

193

**(Ver fórmula)**

194

**(Ver fórmula)**

195

**(Ver fórmula)**

196

**(Ver fórmula)**

197

**(Ver fórmula)**

198

**(Ver fórmula)**

199

**(Ver fórmula)**

200

**(Ver fórmula)**

201

**(Ver fórmula)**

202

**(Ver fórmula)**

203

**(Ver fórmula)**

204

**(Ver fórmula)**

205

**(Ver fórmula)**

206

**(Ver fórmula)**

207

**(Ver fórmula)**

208

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 E1 209

**(Ver fórmula)**

210

**(Ver fórmula)**

211

**(Ver fórmula)**

212

**(Ver fórmula)**

213

**(Ver fórmula)**

214

**(Ver fórmula)**

215

**(Ver fórmula)**

216

**(Ver fórmula)**

217

**(Ver fórmula)**

218

**(Ver fórmula)**

219

**(Ver fórmula)**

220

**(Ver fórmula)**

221

**(Ver fórmula)**

222

**(Ver fórmula)**

223

**(Ver fórmula)**

224

**(Ver fórmula)**

225

**(Ver fórmula)**

226

**(Ver fórmula)**

227

**(Ver fórmula)**

228

**(Ver fórmula)**

229

**(Ver fórmula)**

230

**(Ver fórmula)**

231

**(Ver fórmula)**

232

**(Ver fórmula)**

233

**(Ver fórmula)**

234

**(Ver fórmula)**

235

**(Ver fórmula)**

236

**(Ver fórmula)**

237

**(Ver fórmula)**

238

**(Ver fórmula)**

239

**(Ver fórmula)**

240

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de y

y z, con

Compuesto A1 A2 E1 241

**(Ver fórmula)**

242

**(Ver fórmula)**

243

**(Ver fórmula)**

244

**(Ver fórmula)**

245

**(Ver fórmula)**

246

**(Ver fórmula)**

247

**(Ver fórmula)**

248

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) (continuación) o compuestos que tienen la fórmula:

Compuesto A1 A2 E1 249

**(Ver fórmula)**

250

**(Ver fórmula)**

251

**(Ver fórmula)**

252

**(Ver fórmula)**

253

**(Ver fórmula)**

254

**(Ver fórmula)**

255

**(Ver fórmula)**

256

**(Ver fórmula)**

257

**(Ver fórmula)**

258

**(Ver fórmula)**

259

**(Ver fórmula)**

260

**(Ver fórmula)**

261

**(Ver fórmula)**

262

**(Ver fórmula)**

263

**(Ver fórmula)**

264

**(Ver fórmula)**

265

**(Ver fórmula)**

266

**(Ver fórmula)**

267

**(Ver fórmula)**

268

**(Ver fórmula)**

269

**(Ver fórmula)**

270

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 E1 271

**(Ver fórmula)**

272

**(Ver fórmula)**

273

**(Ver fórmula)**

274

**(Ver fórmula)**

275

**(Ver fórmula)**

276

**(Ver fórmula)**

277

**(Ver fórmula)**

278

**(Ver fórmula)**

279

**(Ver fórmula)**

280

**(Ver fórmula)**

281

**(Ver fórmula)**

282

**(Ver fórmula)**

283

**(Ver fórmula)**

284

**(Ver fórmula)**

285

**(Ver fórmula)**

286

**(Ver fórmula)**

287

**(Ver fórmula)**

288

**(Ver fórmula)**

289

**(Ver fórmula)**

290

**(Ver fórmula)**

291

**(Ver fórmula)**

292

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 E1 293

**(Ver fórmula)**

294

**(Ver fórmula)**

295

**(Ver fórmula)**

296

**(Ver fórmula)**

297

**(Ver fórmula)**

298

**(Ver fórmula)**

299

**(Ver fórmula)**

300

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, x es 0 a 30, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de yy z, con (continuación) (continuación) (continuación)

Compuesto A1 A2 A3 301

**(Ver fórmula)**

302

**(Ver fórmula)**

303

**(Ver fórmula)**

304

**(Ver fórmula)**

305

**(Ver fórmula)**

306

**(Ver fórmula)**

307

**(Ver fórmula)**

308

**(Ver fórmula)**

309

**(Ver fórmula)**

310

**(Ver fórmula)**

311

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 A3 312

**(Ver fórmula)**

313

**(Ver fórmula)**

314

**(Ver fórmula)**

315

**(Ver fórmula)**

316

**(Ver fórmula)**

317

**(Ver fórmula)**

318

**(Ver fórmula)**

319

**(Ver fórmula)**

320

**(Ver fórmula)**

321

**(Ver fórmula)**

322

**(Ver fórmula)**

323

**(Ver fórmula)**

324

**(Ver fórmula)**

325

**(Ver fórmula)**

326

**(Ver fórmula)**

327

**(Ver fórmula)**

328

**(Ver fórmula)**

329

**(Ver fórmula)**

330

**(Ver fórmula)**

331

**(Ver fórmula)**

332

**(Ver fórmula)**

333

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 A3 334

**(Ver fórmula)**

335

**(Ver fórmula)**

336

**(Ver fórmula)**

337

**(Ver fórmula)**

338

**(Ver fórmula)**

339

**(Ver fórmula)**

340

**(Ver fórmula)**

341

**(Ver fórmula)**

342

**(Ver fórmula)**

343

**(Ver fórmula)**

344

**(Ver fórmula)**

345

**(Ver fórmula)**

346

**(Ver fórmula)**

347

**(Ver fórmula)**

348

**(Ver fórmula)**

349

**(Ver fórmula)**

350

**(Ver fórmula)**

351

**(Ver fórmula)**

352

**(Ver fórmula)**

353

**(Ver fórmula)**

354

**(Ver fórmula)**

355

**(Ver fórmula)**

Compuesto A1 A2 A3 356

**(Ver fórmula)**

357

**(Ver fórmula)**

358

**(Ver fórmula)**

359

**(Ver fórmula)**

360

**(Ver fórmula)**

361

**(Ver fórmula)**

362

**(Ver fórmula)**

363

**(Ver fórmula)**

364

**(Ver fórmula)**

365

**(Ver fórmula)**

366

**(Ver fórmula)**

367

**(Ver fórmula)**

368

**(Ver fórmula)**

369

**(Ver fórmula)**

370

**(Ver fórmula)**

371

**(Ver fórmula)**

372

**(Ver fórmula)**

373

**(Ver fórmula)**

374

**(Ver fórmula)**

375

**(Ver fórmula)**

376

**(Ver fórmula)**

377

**(Ver fórmula)**

(continuación)

Compuesto A1 A2 A3 378

**(Ver fórmula)**

379

**(Ver fórmula)**

380

**(Ver fórmula)**

o que tienen la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde wes 50 a 400, y es 1 a 50, z es 1 a 50, y p es la suma de y y z, con

Compuesto E1 A1 A2 381

**(Ver fórmula)**

382

**(Ver fórmula)**

383

**(Ver fórmula)**

384

**(Ver fórmula)**

385

**(Ver fórmula)**

386

**(Ver fórmula)**

387

**(Ver fórmula)**

388

**(Ver fórmula)**

381

**(Ver fórmula)**

382

**(Ver fórmula)**

383

**(Ver fórmula)**

384

**(Ver fórmula)**

385

**(Ver fórmula)**

386

**(Ver fórmula)**

387

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación)

Compuesto E1 A1 A2 388

**(Ver fórmula)**

389

**(Ver fórmula)**

390

**(Ver fórmula)**

391

**(Ver fórmula)**

392

**(Ver fórmula)**

393

**(Ver fórmula)**

394

**(Ver fórmula)**

395

**(Ver fórmula)**

396

**(Ver fórmula)**

397

**(Ver fórmula)**

398

**(Ver fórmula)**

399

**(Ver fórmula)**

400

**(Ver fórmula)**

401

**(Ver fórmula)**

402

**(Ver fórmula)**

403

**(Ver fórmula)**

404

**(Ver fórmula)**

405

**(Ver fórmula)**

406

**(Ver fórmula)**

407

**(Ver fórmula)**

408

**(Ver fórmula)**

409

**(Ver fórmula)**

410

**(Ver fórmula)**

411

**(Ver fórmula)**

Compuesto E1 A1 A2 412

**(Ver fórmula)**

413

**(Ver fórmula)**

414

**(Ver fórmula)**

415

**(Ver fórmula)**

416

**(Ver fórmula)**

417

**(Ver fórmula)**

418

**(Ver fórmula)**

419

**(Ver fórmula)**

420

**(Ver fórmula)**

421

**(Ver fórmula)**

422

**(Ver fórmula)**

423

**(Ver fórmula)**

424

**(Ver fórmula)**

425

**(Ver fórmula)**

426

**(Ver fórmula)**

427

**(Ver fórmula)**

428

**(Ver fórmula)**

429

**(Ver fórmula)**

430

**(Ver fórmula)**

431

**(Ver fórmula)**

432

**(Ver fórmula)**

433

**(Ver fórmula)**

434

**(Ver fórmula)**

435

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) (continuación)

Compuesto E1 A1 A2 436

**(Ver fórmula)**

437

**(Ver fórmula)**

438

**(Ver fórmula)**

439

**(Ver fórmula)**

440

**(Ver fórmula)**

441

**(Ver fórmula)**

442

**(Ver fórmula)**

443

**(Ver fórmula)**

444

**(Ver fórmula)**

445

**(Ver fórmula)**

446

**(Ver fórmula)**

447

**(Ver fórmula)**

448

**(Ver fórmula)**

449

**(Ver fórmula)**

450

**(Ver fórmula)**

451

**(Ver fórmula)**

452

**(Ver fórmula)**

453

**(Ver fórmula)**

454

**(Ver fórmula)**

455

**(Ver fórmula)**

456

**(Ver fórmula)**

457

**(Ver fórmula)**

Compuesto E1 A1 A2 458

**(Ver fórmula)**

459

**(Ver fórmula)**

460

**(Ver fórmula)**

461

**(Ver fórmula)**

462

**(Ver fórmula)**

463

**(Ver fórmula)**

464

**(Ver fórmula)**

465

**(Ver fórmula)**

466

**(Ver fórmula)**

467

**(Ver fórmula)**

468

**(Ver fórmula)**

469

**(Ver fórmula)**

470

**(Ver fórmula)**

471

**(Ver fórmula)**

472

**(Ver fórmula)**

473

**(Ver fórmula)**

474

**(Ver fórmula)**

475

**(Ver fórmula)**

476

**(Ver fórmula)**

477

**(Ver fórmula)**

478

**(Ver fórmula)**

479

**(Ver fórmula)**

Compuesto E1 A1 A2 480

**(Ver fórmula)**

481

**(Ver fórmula)**

482

**(Ver fórmula)**

483

**(Ver fórmula)**

484

**(Ver fórmula)**

11. La micela de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el copolímero en múltiples bloques es seleccionado a partir del grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

en donde cada w es independientemente, 50 a 400, cada x es independientemente, 0-30, cada y es independientemente,1 a 50, cada z es independientemente, 1 a 50, y cada p es la suma de y y z.

12. La micela de acuerdo a cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde la micela tiene un fármaco hidrófobo encapsulado allí dentro, preferiblemente en donde el fármaco es un agente quimioterapéutico, en donde preferiblemente además el agente quimioterapéutico es docetaxel, taxol, SN-38, irinotecano, letrazol, o doxorubicina.

5 13. La micela de acuerdo a cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde R1 está conjugado a un grupo seleccionado a partir de marcadores primarios, colorantes, proteínas, oligopéptidos, anticuerpos, monosacáridos, oligosacáridos, vitaminas, u otras biomoléculas pequeñas.

14. Una composición farmacéuticamente aceptable que contiene la micela de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones anteriores, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular 10 para tratamiento del cáncer en un paciente.

15. La micela de acuerdo a la reivindicación 8, en donde Ry consiste de una mezcla de aminoácidos D-hidrófobos y L-hidrófobos seleccionados a partir de D-bencil glutamato y L-bencil glutamato, D-bencil aspartato y L-bencil aspartato, D-bencil aspartato y L-bencil glutamato, o D-bencil glutamato y L-bencil aspartato, preferiblemente en donde el copolímero en múltiples bloques se selecciona a partir de

**(Ver fórmula)**

20 en donde cada w es independientemente, 50 a 400, cada y es independientemente1 a 50, cada z es independientemente 1 a 50, y cada p es la suma de y y z.

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