INHIBIDORES DE LA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO1.
Compuesto según la fórmula (I) **(ver fórmula)** en la que T es
I) tienilo,
que opcionalmente se sustituye con por lo menos un halógeno, o
II) fenilo sustituido con
a) por lo menos un alquilo C2-6 lineal, ramificado o cíclico; o
b) por lo menos un alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y por lo menos un halógeno; o
c) por lo menos tres halógenos; E es un enlace, -CH2- o -CO-; L es un enlace, -CH2-, -CHR4- o NR3-; R3 es H, alquilo C1-6 acilo C1-6 o -COR4 lineal, ramificado o cíclico; R4 es morfolinilo o amido C1-6; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, así como unas sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0101157SE.
Solicitante: BIOVITRUM AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: 112 76 STOCKHOLM.
Inventor/es: VALLGARDA,JERK, BARF,TJEERD, NILSSON,MARIANNE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D277/52 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › a átomos de azufre, p. ej. sulfamidas.
- C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
- C07D277/84 C07D 277/00 […] › Naftotiazoles.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D491/08 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas puenteados.
- C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/426 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Tiazoles.
- A61P25/24 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antidepresivos.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- A61P27/06 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- A61P31/06 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para la tuberculosis.
- A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
- A61P5/48 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas pancreáticas.
- C07D277/60 C07D 277/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
Clasificación antigua:
- A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- A61P31/06 A61P 31/00 […] › para la tuberculosis.
- A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
- A61P5/48 A61P 5/00 […] › de las hormonas pancreáticas.
- C07D277/60 C07D 277/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para su preparación, así como al uso de los compuestos en la medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1) humana.
Técnica anterior
1. Glucocorticoides, diabetes y producción de glucosa hepática
Se sabe desde hace más de medio siglo que los glucocorticoides tienen un papel fundamental en la diabetes, p. ej. la extirpación de la pituitaria o de la glándula adrenal de un animal diabético mitiga los síntomas más severos de la diabetes y reduce la concentración de glucosa en sangre (Long, C.D. y F.D.W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63:465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30:884-892). También está establecido que los glucocorticoides posibilitan el efecto del glucagón en el hígado.
El papel de la 11ßHSD1 como regulador importante del efecto del glucocorticoide local y por tanto de la producción de glucosa hepática está confirmado (véase p. ej. Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). Se mejoró la sensibilidad a la insulina hepática en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de la 11ßHSD1 no específico carbenoxolona (Walter, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, se ha establecido el mecanismo esperado mediante diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se reducían los niveles de mARN y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, es decir: la enzima limitante de la gluconeogénesis, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que cataliza la última etapa común de la gluconeogénesis y de la glicogenolisis. Finalmente, se reducen el nivel de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones con knockout del gen de la 11ßHSD1. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de la 11ßHSD1 no provocará hipoglucemia, como se predecía puesto que los niveles basales de PEPCK y de G6Pasa son regulados independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).
2. Posible reducción de la obesidad y de los factores de riesgo cardiovascular relacionados con la obesidad
La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como en la mayoría (>80%) de los diabéticos tipo 2, y parece ser que la grasa omental es de fundamental importancia. La obesidad abdominal está estrechamente asociada a la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del así denominado síndrome X (p. ej. aumento de la presión sanguínea, reducción de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en los preadipocitos (células estromales) reduce la tasa de diferenciación en los adipocitos. Esto se predice para resultar en una disminución de la expansión (posiblemente una reducción) de los depósitos de grasa omental, es decir, una reducción de la obesidad central (Bujalska, I.J., S. Kumar y P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
Se espera que la inhibición de la 11ßHSD1 en los adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) - un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Además, existe una correlación clara entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo cardiovascular que sugiere que una reducción de los efectos de los glucocorticoides resultaría beneficiosa (Walter, B.R. et al., (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368).
La adrenalectomía atenúa el efecto de ayuno para incrementar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto confirma el papel de los glucocorticoides en estimular la ingesta de alimentos y sugiere que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro podría aumentar la saciedad y así reducir la ingesta de alimentos (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. Posible efecto beneficioso en el páncreas
La inhibición de la 11ßHSD1 en las células ß pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Se sabía previamente que los glucocorticoides reducían la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). De esta manera, se predice la inhibición de la 11ßHSD1 para proporcionar otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes, además de efectos en el hígado y la grasa.
4. Posibles efectos beneficiosos en la cognición y la demencia
El estrés y los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal y J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima 11ßHSD1 controla el nivel de acción de los glucocorticoides en el cerebro y así contribuye a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.RW. Edwards y J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 12: 65-70; Seckl, J.R, Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). Resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor de la 11ßHSD1 no específico (J. Seckl, comunicación personal). En base a los efectos indicados anteriormente y a los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, también puede sugerirse que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro puede resultar en la reducción de la ansiedad (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). De esta manera, tomadas conjuntamente, la hipótesis es que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro humano podría evitar la reactivación de la cortisona en cortisol y proteger contra los efectos deletéreos mediados por glucocorticoides en la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo el deterioro cognitivo, la depresión y el aumento del apetito (sección anterior).
5. Posible uso de la inmunomodulación utilizando inhibidores de la 11ßHSD
La percepción general es que los glucocorticoides suprimen el sistema inmune. Pero de hecho existe una interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) (Rook, G.A.W. (1999) Baillièr's Clin. Endocrino. Metab. 13: 576-581). El equilibrio entre la respuesta mediada por células y las respuestas humorales se modula por los glucocorticoides. Una actividad de los glucocorticoides alta, como la que se da en un estado de estrés, se asocia con una respuesta humoral. De esta manera, se ha sugerido la inhibición de la enzima 11ßHSD1 como medio de desplazar la respuesta hacia una reacción basada en células.
En determinados estados de enfermedad, que incluye la tuberculosis, la lepra y la psoriasis, la reacción inmune se desvía normalmente hacia una respuesta humoral cuando de hecho la respuesta apropiada sería la basada en células. Podría utilizarse la inhibición temporal de la 11ß3HSD1, local o sistémica, para empujar al sistema inmune a una respuesta apropiada (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra).
Un uso análogo de la inhibición de la 11ß3HSD1, en este caso temporal, sería estimular la respuesta inmune en asociación con la inmunización para asegurar que se obtendrá una respuesta basada en células, cuando se desee.
6. Reducción de la presión intraocular
Datos recientes sugieren que los niveles de los receptores diana de los glucocorticoides y las enzimas 11ßHSD determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophtalmol. 41: 1629-1638). Además, la inhibición de la 11ßHSD1 se presentó recientemente como un enfoque novedoso para reducir la presión intraocular (Walter E.A. et al, poster P3-698 en la reunión de la sociedad Endocrine, 12-15 de junio de 1999, San Diego). Se demostró que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no específico de la 11ßHSD1, reduce la presión intraocular en un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de la 11ßHSD1 se limita a las células basales del epitelio corneal y el epitelio no pigmentado de la córnea (el lugar de la producción acuosa), al músculo ciliar...
Reivindicaciones:
1. Compuesto según la fórmula (I)
![](/img/2010/03-reivindicaciones/inhibidores-11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-tipo1.1.png)
en la que
T es
E es un enlace, -CH2- o -CO-;
L es un enlace, -CH2-, -CHR4- o NR3-;
R3 es H, alquilo C1-6 acilo C1-6 o -COR4 lineal, ramificado o cíclico;
R4 es morfolinilo o amido C1-6;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, así como unas sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
T es
E es un enlace, -CH2- o -CO-;
L es un enlace, -CH2-, -CHR4- o NR3-;
R3 es metilo, acetilo o -COR4;
R4 es morfolinilo o propionamido;
R6 y R7 son ambos hidrógeno; y
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1-2, seleccionado de entre el grupo de:
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida;
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosuolfonamida;
4,5-dicloro-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida; y
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para uso médico.
5. Proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1-3 que comprende por lo menos una de las siguientes etapas:
6. Compuesto según la reivindicación 1 a 3 para su uso como un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, deterioro cognitivo, depresión, enfermedades víricas y trastornos inflamatorios y para conseguir la inmuno modulación.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la inmuno modulación se consigue mediante el tratamiento o prevención de la tuberculosis, lepra y psoriasis.
8. Compuesto según la reivindicación 6-7, en el que
T es
E es un enlace, -CH2- o -CO-;
L es un enlace, -CH2-, -CHR4- o NR3-;
R3 es metilo, acetilo o -COR4;
R4 es morfolinilo o propionamido;
R6 y R7 son ambos hidrógeno; y
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 6-8, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo de:
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida;
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosuolfonamida;
4,5-dicloro-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida; y
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida.
10. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un agente portador farmacéuticamente aceptable.
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