INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA DE TIPO 1.

Un compuesto de la fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE02/02140.

Solicitante: BIOVITRUM AB.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BARDEHLE, PAGENBERG, DOST, ALTENBURG, GEISSLER GALILEIPLATZ 1,81679 MUNCHEN.

Inventor/es: KURZ, GUIDO, EMOND, RIKARD, ZHANG, LIAN, VALLGARDA,JERK, BARF,TJEERD, NILSSON,MARIANNE.

Fecha de Publicación: 22 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación PCT:

C07D277/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › a átomos de azufre, p. ej. sulfamidas.

Clasificación antigua:

C07D277/52 C07D 277/00 […] › a átomos de azufre, p. ej. sulfamidas.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en la medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11ßHSD1) humana.

Antecedentes

1. Glucocorticoides, diabetes y producción de glucosa hepática

Se sabe desde hace más de medio siglo que los glucocorticoides tienen un papel fundamental en la diabetes, p. ej. la extirpación de la pituitaria o de la glándula adrenal de un animal diabético mitiga los síntomas más severos de la diabetes y reduce la concentración de glucosa en sangre (Long, C.D. y F.D.W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63:465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30:884-892). También está establecido que los glucocorticoides posibilitan el efecto del glucagón en el hígado.

El papel de la 11ßHSD1 como un regulador importante del efecto del glucocorticoide local y por tanto de la producción de glucosa hepática está confirmado (véase p. ej. Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). Se mejoró la sensibilidad a la insulina hepática en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de la 11ßHSD1 no específico carbenoxolona (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, se ha establecido el mecanismo esperado mediante diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se reducían los niveles de mARN y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, es decir: la enzima limitante en la gluconeogénesis, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que cataliza la última etapa común de la gluconeogénesis y de la glicogenolisis. Finalmente, se reducen el nivel de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones que tienen el gen de la 11ßHSD1 eliminado. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de la 11ßHSD1 no provocará hipoglucemia, como se predecía puesto que los niveles basales de PEPCK y de G6Pasa son regulados independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924- 14929).

FR 2.384.498 divulga unos compuestos con un gran efecto hipoglucémico. Por lo tanto, el tratamiento de la hiperglicemia con estos compuestos puede llevar a una hipoglucemia.

2. Posible reducción de la obesidad y de los factores de riesgo cardiovascular relacionados con la obesidad

La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como en la mayoría (>80%) de los diabéticos tipo 2, y parece ser que la grasa omental es de fundamental importancia. La obesidad abdominal está estrechamente asociada a la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y otros factores del así denominado síndrome X (p. ej. aumento de la presión sanguínea, reducción de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en los preadipocitos (células estromales) reduce la tasa de diferenciación en los adipocitos. Esto se predice para resultar en una disminución de la expansión (posiblemente una reducción) de los depósitos de grasa omental, es decir, una reducción de la obesidad central (Bujalska, I.J., S. Kumar y P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).

Se espera que la inhibición de la 11ßHSD1 en los adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) - un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Además, existe una correlación clara entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo cardiovascular que sugiere que una reducción de los efectos de los glucocorticoides resultaría beneficiosa (Walter, B.R. et al., (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368).

La adrenalectomía atenúa el efecto de ayuno para incrementar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto confirma el papel de los glucocorticoides en estimular la ingesta de alimentos y sugiere que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro podría aumentar la saciedad y así reducir la ingesta de alimentos (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).

3. Posible efecto beneficioso en el páncreas

La inhibición de la 11ßHSD1 en las células ß pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Se sabía previamente que los glucocorticoides reducían la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). De esta manera, se predice la inhibición de la 11ßHSD1 para proporcionar otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes, además de efectos en el hígado y la grasa.

4. Posibles efectos beneficiosos en la cognición y la demencia

El estrés y los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, y J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima 11ßHSD1 controla el nivel de acción de los glucocorticoides en el cerebro y así contribuye a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.R.W. Edwards, y J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R, Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). Resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor de la 11ßHSD1 no específico (J. Seckl, comunicación personal). En base a los efectos indicados anteriormente y a los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, también puede sugerirse que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro puede resultar en la reducción de la ansiedad (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). De esta manera, tomadas conjuntamente, la hipótesis es que la inhibición de la 11ßHSD1 en el cerebro humano podría evitar la reactivación de la cortisona en cortisol y proteger contra los efectos deletéreos mediados por glucocorticoides en la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo el deterioro cognitivo, la depresión, y el aumento del apetito (sección anterior).

WO 99/02502 divulga unos antagonistas del receptor 5HT₆ para el tratamiento de los trastornos del CNS. Tales antagonistas de estructura tiazol difieren de los compuestos según la presente invención en que los primeros tienen un grupo arilo en la posición 4. Además, no se dice nada sobre la actividad en la 11ßHSD1.

5. Posible uso de la inmunomodulación usando inhibidores de la 11ßHSD1

La percepción general es que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Pero de hecho existe una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) (Rook, G.A.W. (1999) Baillièr's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). El equilibrio entre la respuesta mediada por células y las respuestas humorales es modulado por los glucocorticoides. Una actividad de los glucocorticoides alta, como la que se da en un estado de estrés, se asocia con una respuesta humoral. De esta manera, se ha sugerido la inhibición de la enzima 11ßHSD1 como medio de desplazar la respuesta hacia una reacción basada en células.

En determinados estados de enfermedad, que incluye la tuberculosis, la lepra y la psoriasis, la reacción inmune se desvía normalmente hacia una respuesta humoral cuando de hecho la respuesta apropiada sería la basada en células. Podría usarse la inhibición temporal de la 11ßHSD1, local o sistémica, para empujar al sistema inmunitario a una respuesta apropiada (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra).

Un uso análogo de la inhibición de la 11ßHSD1, en este caso temporal, sería estimular la respuesta inmune en asociación con la inmunización para asegurar que se obtendrá una respuesta basada en células, cuando se desee.

6. Reducción de la presión intraocular

Datos recientes sugieren que los niveles de los receptores diana de los glucocorticoides y las enzimas 11ßHSD determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophtalmol. 41: 1629-1638). Además, la inhibición de la 11ßHSD1...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que

T es un anillo arilo o anillo heteroarilo, opcionalmente sustituido de manera independiente por [R]_n, en la que n es un número entero de 0-5, y R es hidrógeno, arilo, heteroarilo, un anillo heterocíclico, alquilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6 halogenado opcionalmente, alquilsulfonilo C_1-6, carboxi, ciano, nitro, halógeno, ariloxi, arilsulfonilo, arilamino, en la que los residuos de arilo, heteroarilo y ariloxi y los anillos heterocíclicos se sustituyen además opcionalmente en una o más posiciones independientemente uno del otro por acilo C_1-6, alquiltio C_1-6, ciano, nitro, hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6 halogenado opcionalmente, amida que es opcionalmente mono- o di- sustituida, (benzoilamino)metilo, carboxi, 2-tienilmetilamino o ({[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}carbonil); o T se selecciona de entre 5-(dimetilamino)-1-naftilo y fenilo sustituido con uno o más de benceno amino, bencilamino, 3-piridilmetilamino y 2-tienilmetilamino;

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-6;

X es CH₂ o CO;

Y es CO;

B es hidrógeno, alquilo C_1-6 o dimetilaminometilo;

R² se selecciona de entre azido, ariltio, heteroariltio, halógeno, hidroximetilo, 2-hidroxietilaminometilo, metilsulfoniloximetilo, 3-oxo-4-morfolinolinilmetileno, alcoxicarbonilo C_1-6, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;

NR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, etilo, isopropilo, n-propilo, alquilsulfonilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 1-metilimidazolilsulfonilo, acilo C_1-6, ciclohexilmetilo, ciclopropanocarbonilo, arilo, arilsulfonilo halogenado opcionalmente, furilcarbonilo, tetrahidro-2-furanilmetilo, N-carbetoxipiperidilo, o alquilo C_1-6 sustituido con uno o más arilo, heterocíclico o heteroarilo, o

NR³R⁴ representa conjuntamente sistemas heterocíclicos que son imidazol, piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, oxazepina, oxazol, tiomorfolina, 1,1-dioxidotiomorfolina, 2-(3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil), o (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, sistemas heterocíclicos que se sustituyen opcionalmente por alquilo C_1-6, acilo C_1-6, hidroxi, oxo, t-butoxicarbonilo;

OCONR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_1-6 o forman conjuntamente con el átomo de N al que se unen morfolinilo;

R⁵O, en la que R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-6 halogenado, arilo, heteroarilo, acilo C_1-6, alquilsulfonilo C_1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, 2-carbometoxifenilo;

en la que el anillo arilo representa un anillo aromático (monocíclico o bicíclico) que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono de anillo, que puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_1-6;

anillo heteroarilo representa un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico (sólo un anillo necesita ser aromático) que tiene entre 5 y 14 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo son diferentes del carbono, como un nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio como parte del sistema de anillo;

heterocíclico representa unos anillos mono-, bi- y tricíclicos insaturados así como parcialmente y completamente saturados que tienen de 4-14 átomos de anillo y que tienen unos heteroátomos (p. ej. oxígeno, azufre, o nitrógeno) como parte del sistema de anillo y siendo el resto carbono;

alquilo es lineal, ramificado, o cíclico;

alquenilo es lineal, ramificado o cíclico;

o una sal, hidrato o solvato del mismo;

a condición de que cuando:

X sea CH₂, Y sea CO, entonces R² no sea hidroxi;

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

T se selecciona de entre 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo; 4-cloro-2,3,1-benzoxadiazolilo; 5-(dimetila- mino)-1-naftilo; 1-metilimidazol-4-ilo; 1-naftilo; 2-naftilo; 8-quinolinilo;

tienilo sustituido con uno o más de (benzoilamino)metilo, bromo, cloro, 3-isoxazolilo, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinilo, 1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-ilo, fenilsulfonilo, piridilo;

fenilo sustituido con uno o más de 3-acetilaminofenilo, 3-acetilfenilo, benceno amino, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-benzofurilo, bencilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, bromo, butoxi, carboxi, cloro, 4-carboxifenilo, 3-cloro-2-cianofenoxi, 4-clorofenilo, 5-cloro-2-tienilo, ciano, 3,4-diclorofenilo, ({[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}carbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 2-furilo, hidrógeno, yodo, isopropilo, metanosulfonilo, metoxi, metilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-metil-1-piperidinilo, 4-metilsulfanilfenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-morfolinilo, nitro, 3-nitrofenilo, fenoxi, fenilo, n-propilo, 4-piridilo, 3-piridilmetilamino, 1-pirrolidinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tienilmetilamino, trifluorometoxi, 4-trifluorometoxifenilo, trifluorometilo; o

R¹ es hidrógeno o metilo;

X es CH₂ o CO;

Y es CO;

B es hidrógeno, metilo o dimetilaminometilo;

R² se selecciona de entre

azido, bromo, cloro, 2-piridinilsulfanilo, 3-oxo-4-morfolinolinilo, metileno, etoxicarbonilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilaminometilo, metilsulfoniloximetilo;

NR³R⁴, en el que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre acetilo, benzhidrilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, bencilo, 3-cloro-2-metilfenilsulfonilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopropanocarbonilo, etilo, 2-furilcarbonilo, 2-furilmetilo, hidrógeno, 2-hidroxietilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, isopropilo, metoxi, 2-metoxietilo, 4-(1-metilimidazolil)sulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, (1S)-feniletilo, n-propilo, tetrahidro-2-furanilmetilo, trifluorometilsulfonilo, N-carbetoxipiperidilo; o

NR³R⁴ representa conjuntamente 4-acetilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, 2-(3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinilo, (2R)-2,4-dimetil-1-piperazinilo, 2-hidroxi-3-oxomorfolinilo, imidazolilo, 2-metil-3-oxomorfolinilo, 4-metil-2-oxopiperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxoimidazolinilo, 3-oxomorfolinilo, 3-oxo-1,4-oxazepinilo, 2-oxooxazolinilo, piperazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; pirrolidonilo, tiomorfolinilo; 1,1-dioxido-tiomorfolini- lo;

OCONR³R⁴, en el que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre etilo, hidrógeno o forman conjuntamente con el átomo de N al que se unen morfolinilo;

R⁵O, en el que R⁵ es acetilo, benzoilo, bencilo, 2-fluoroetilo, 2-furilcarbonilo, hidrógeno, isobutirilo, 2-carbometoxifenilo, metilsulfonilo, fenilo, n-propionilo, 3-piridinilo, 2,2,2-trifluoroetilo;

a condición de que cuando:

X sea CH₂, Y sea CO, entonces R² no sea hidroxi;

3. El compuesto según la reivindicación 1-2 seleccionado de entre el grupo de:

etil (2-{[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,5-diclorotien-3-il)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil {2-[(1-naftilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}acetato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-etilacetamida

etil {2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}acetato

etil (2-{[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,5-diclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-dietilacetamida

etil [2-({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

etil [2-({[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

metil (2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

3-cloro-N-[5-(2-isopropoxietil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilbencenosulfonamida

3-cloro-N-[5-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilbencenosulfonamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil metanosulfonato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetamida

3-cloro-N-{5-[2-(2-fluoroetoxi)etil]-1,3-tiazol-2-il}-2-metilbencenosulfonamida

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil acetato

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-[5-(2-bromoetil)-1,3-tiazol-2-il]-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil morfolina-4-carboxilato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil dietilcarbamato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil propionato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil 2-metilpropanoato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil 2-furoato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil benzoato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-metoxi-N-metilacetamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil etilcarbamato

N-[2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil]-N-etilacetamida

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-oxopentil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-{5-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-2-il}-4-propilbencenosulfonamida

2,4-dicloro-6-metil-N-{5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(3-oxomorfolin-4-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propilbencenosulfonamida

N-[5-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propilbencenosulfonamida

2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-[5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propilbencenosulfonamida

2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

etil oxo(2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetato

etil oxo(2-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil {2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}(oxo)acetato

3-cloro-2-metil-N-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

2,4,6-tricloro-N-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

2-{2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-N-etil-N-metilacetamida

N-etil-N-metil-2-(2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetamida

2-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-etil-N-metilacetamida

N-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

2-{2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-N-isopropil-N-metilacetamida

2-{2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-N,N-dietilacetamida

N,N-dietil-2-(2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetamida

2-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-dietilacetamida

etil (2-{[(4-bromo-5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(3-bromo-5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil {2-[({5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]tien-2-il}sulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}acetato

etil {2-[({5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]tien-2-il}sulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}acetato

2-{2-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-N,N-diisopropilacetamida

N,N-diisopropil-2-(2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetamida

2-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-diisopropilacetamida

metil (4-metil-2-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-dipropilacetamida

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

4-bromo-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-2,4-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida

2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-fenoxibencenosulfonamida

etil (2-{[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil [2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

etil [2-({[4-(fenilsulfonil)tien-2-il]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

etil [2-({[5-(fenilsulfonil)tien-2-il]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

etil (2-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

terc-butil 4-[(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetil]piperazina-1-carboxilato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-dimetilacetamida

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(piridin-3-iloxi)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-isopropil-N-metilacetamida

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-etil-N-metilacetamida

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

etil (2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

metil (2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato

metil (2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato

2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N,N-diisopropilacetamida

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

etil (2-{[(3-metoxifenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

etil (2-{[(3,5-diclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

3-cloro-2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

3-cloro-N-(5-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-1,3-tiazol-2-il)-2-metilbencenosulfonamida

N-[2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil]acetamida

etil [2-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

etil (2-{[(2,3,4-trifluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

3-cloro-2-metil-N-(5-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida

etil (2-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(5-isoxazol-3-iltien-2-il)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil (2-{[(4-fenoxifenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato

etil [2-({[2,4-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-1,3-tiazol-5-il]acetato

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1,3-tiazol-2-il} bencenosulfonamida

3-cloro-2-metil-N-(5-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-1,3-tiazol-2-il) bencenosulfonamida

N-[2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)etil]-N-metilciclopropanocarboxamida

3-cloro-2-metil-N-{5-[2-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

3-cloro-2-metil-N-[5-(2-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

2,4-dicloro-N-{5-[2-(3-oxomorfolin-4-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

2,4-dicloro-6-metil-N-{5-[2-(3-oxomorfolin-4-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida

4-(2-furil)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

5'-fluoro-2'-metoxi-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

4-(5-metiltien-2-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

3'-acetil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

3',4'-dicloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]bencenosulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-piridin-4-ilbencenosulfonamida

N-[4'-({[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino} sulfonil)-1,1'-bifenil-3-il]acetamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-tien-3-ilbencenosulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-4-tien-2-ilbencenosulfonamida

4'-({[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}sulfonil)-1,1'-bifenil-4-ácido carboxílico

4'-(metiltio)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-3',5'-bis(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

4'-cloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-3'-nitro-1,1'-bifenil-4-sulfonamida

isopropil (2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)acetato.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para uso médico.

5. El uso de un compuesto de la fórmula (I)

en la que

T es un anillo arilo o anillo heteroarilo, opcionalmente sustituido de manera independiente por [R]_n, en la que n es un número entero de 0-5, y R es hidrógeno, arilo, heteroarilo, un anillo heterocíclico, alquilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6 halogenado opcionalmente, alquilsulfonilo C_1-6, carboxi, ciano, nitro, halógeno, amina que es opcionalmente mono- o di-sustituida, amida que es opcionalmente mono- o di-sustituida, ariloxi, arilsulfonilo, arilamino, en la que los residuos arilo, heteroarilo y ariloxi y los anillos heterocíclicos se sustituyen además opcionalmente en una o más posiciones independientemente uno del otro por acilo C_1-6, alquiltio C_1-6, ciano, nitro, hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6 halogenado opcionalmente, amida que es opcionalmente mono- o di-sustituida, (benzoilamino)metilo, carboxi, 2-tienilmetilamino o ({[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}carbonil);

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-6;

X es CH₂ o CO;

Y es CH₂, CO o un enlace simple;

B es hidrógeno, alquilo C_1-6 o dimetilaminometilo;

R² se selecciona de entre alquilo C_1-6, azido, ariltio, heteroariltio, halógeno, hidroximetilo, 2-hidroxietilaminometilo, metilsulfoniloximetilo, 3-oxo-4-morfolinolinilmetileno, alcoxicarbonilo C_1-6, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;

NR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilsulfonilo C_1-6 halogenado opcionalmente, alcoxi C_1-6, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 1-metilimidazolilsulfonilo, acilo C_1-6, ciclohexilmetilo, ciclopropanocarbonilo, arilo, arilsulfonilo halogenado opcionalmente, furilcarbonilo, tetrahidro-2-furanilmetilo, N-carbetoxipiperidilo o alquilo C_1-6 sustituido con uno o más arilo, heterocíclico o heteroarilo, o

NR³R⁴ representa conjuntamente sistemas heterocíclicos que son imidazol, piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, oxazepina, oxazol, tiomorfolina, 1,1-dioxidotiomorfolina, 2-(3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil), (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, sistemas heterocíclicos que se sustituyen opcionalmente por alquilo C_1-6, acilo C_1-6, hidroxi, oxo, t-butoxicarbonilo;

OCONR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_1-6 o forman conjuntamente con el átomo de N al que se unen morfolinilo;

R⁵O, en la que R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-6 halogenado opcionalmente, arilo, heteroarilo, acilo C_1-6, alquilsulfonilo C_1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, 2-carbometoxifenilo;

en la que el anillo arilo representa un anillo aromático (monocíclico o bicíclico) que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono de anillo, que puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_1-6;

anillo heteroarilo representa un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico (sólo un anillo necesita ser aromático) que tiene entre 5 y 14 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo son diferentes del carbono, como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio como parte del sistema de anillo;

alquilo es lineal, ramificado, o cíclico;

alquenilo es lineal, ramificado o cíclico;

o una sal, hidrato o solvato del mismo;

a condición de que cuando:

X sea CH₂, Y sea CH₂, entonces R² no sea metilo y etilo;

X sea CH₂, Y sea un enlace simple, entonces R² no sea etilo y n-propilo;

X sea CH₂, Y sea un enlace simple, R² sea metilo, B sea metilo, entonces T no sea 3-cloro-2-metilfenilo;

X sea CO, Y sea un enlace simple, entonces R² no sea metilo;

X sea CO, Y sea un enlace simple, R² sea etoxi, B sea metilo, entonces T no sea 3-cloro-2-metilfenilo, 1,1'-bifenil-4-ilo, 4-n-propilfenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, y 2,4,6-triclorofenilo,

en la fabricación de un medicamento para la prevención, gestión o tratamiento de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades víricas o trastornos inflamatorios sin causar hipoglucemia y para lograr la inmunomodulación,

o en la fabricación de un medicamento para inhibir la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 humana;

o en la fabricación de un medicamente para tratar un trastorno mediado por la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que la inmunomodulación se selecciona de entre tuberculosis, lepra, y psoriasis.

7. El uso según la reivindicación 5-6, en el que

T se selecciona de entre 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo; 4-cloro-2,3,1-benzoxadiazolilo; 5-(dimetila- mino)-1-naftilo; 1-metilimidazol-4-ilo; 1-naftilo; 2-naftilo; 8-quinolinilo;

tienilo sustituido con uno o más de (benzoilamino)metilo, bromo, cloro, 3-isoxazolilo, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinilo, 1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-ilo, fenilsulfonilo, piridilo;

fenil sustituido con uno o mas de acetilamino, 3-acetilaminofenilo, 3-acetilfenilo, benceno amino, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-benzofurilo, bencilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, bromo, butoxi, carboxi, cloro, 4-carboxifenilo, 3-cloro-2-cianofenoxi, 4-clorofenilo, 5-cloro-2-tienilo, ciano, 3,4-diclorofenilo, ({[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}carbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 2-furilo, hidrogeno, yodo, isopropilo, metanesulfonilo, metoxi, metilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-metil-1-piperidinilo, 4-metilsulfanilfenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-morfolinilo, nitro, 3-nitrofenilo, fenoxi, fenilo, n-propilo, 4-piridilo, 3-piridilmetilamino, 1-pirrolidinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tienilmetilamino, trifluorometoxi, 4-trifluorometoxifenilo, trifluorometilo;

R¹ es hidrógeno o metilo;

X es CH₂ o CO;

Y es CH₂, CO o un enlace simple;

B es hidrógeno, metilo o dimetilaminometilo;

R² se selecciona de entre

n-propilo, azido, bromo, cloro, 2-piridinilsulfanilo, 3-oxo-4-morfolinolinilmetileno, etoxicarbonilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilaminometilo, metilsulfoniloximetilo;

NR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre acetilo, benzhidrilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, bencilo, 3-cloro-2-metilfenilsulfonilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopropanocarbonilo, etilo, 2-furilcarbonilo, 2-furilmetilo, hidrógeno, 2-hidroxietilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, isopropilo, metoxi, 2-metoxietilo, metilo, 4-(1-metilimidazolil)sulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, (1S)-feniletilo, n-propilo, tetrahidro-2-furanilmetilo, trifluorometilsulfonilo, N-carbetoxipiperidilo; o

NR³R⁴ representan conjuntamente 4-acetilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, 2-(3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinilo, (2R)-2,4-dimetil-1-piperazinilo, 2-hidroxi-3-oxomorfolinilo, imidazolilo, 2-metil-3-oxomorfolinilo, 4-metil-2-oxopiperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxoimidazolinilo, 3-oxomorfolinilo, 3-oxo-1,4-oxacepinilo, 2-oxooxazolinilo, piperazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; pirrolidonilo, tiomorfolinilo; 1,1-dioxido-tiomorfolinilo;

OCONR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de entre etilo, hidrógeno o forman conjuntamente con el átomo de N al que se unen morfolinilo;

R⁵O, en el que R⁵ es acetilo, benzoilo, bencilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-furilcarbonilo, hidrógeno, isobutirilo, isopropilo, metilo, 2-carbometoxifenilo, metilsulfonilo, fenilo, n-propionilo, 3-piridinilo, 2,2,2-trifluoroetilo;

a condición de que:

X sea CH₂, Y sea un enlace simple, entonces R² no sea n-propilo;

X sea CO, Y sea un enlace simple, R² sea etoxi, B sea metilo, entonces T no sea 3-cloro-2-metilfenilo, 1,1'-bifenil-4-ilo, 4-n-propilfenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, y 2,4,6-triclorofenilo.

8. El uso según la reivindicación 5-7, en el que el compuesto se selecciona de entre los compuestos según se definen en la reivindicación 3, y (2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3-tiazol-5-il)ácido acético.

9. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y un agente portador farmacéuticamente aceptable.

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