Un compuesto de fórmula I:

Indoles con actividad anti-diabética.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a índoles que tienen un sustituyente ácido ariloxialcanoico, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como compuestos terapéuticos, especialmente en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2, y de afecciones que a menudo se asocian con esta enfermedad, incluidas la obesidad y las afecciones lipídicas.

Antecedentes de la invención

La diabetes es una enfermedad derivada de múltiples factores causantes y que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral. Existen dos formas de diabetes generalmente reconocidas. En la diabetes Tipo 1, o diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM), los pacientes producen poca o nula insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes Tipo 2, o diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), el organismo sigue produciendo insulina. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 sufren a menudo hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma); sin embargo, estos pacientes son resistentes a la insulina, lo que significa que tienen resistencia al efecto de la insulina como estimulante del metabolismo de la glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los músculos, hígado y tejidos adiposos. Los pacientes que son insulino-resistentes pero no diabéticos compensan la resistencia a la insulina mediante la secreción de más insulina, de modo que los niveles séricos de glucosa no aumentan lo suficiente para satisfacer los criterios de la diabetes Tipo 2. En pacientes con diabetes Tipo 2, incluso los niveles elevados de insulina en plasma son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.

La hiperglucemia persistente o incontrolada que se produce en la diabetes se asocia con una morbidez y mortalidad aumentada y prematura. Con frecuencia, la homeostasis anormal de la glucosa se asocia tanto directa como indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como otras enfermedades y afecciones metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 muestran un riesgo incrementado de sufrir complicaciones macro y microvasculares, incluida aterosclerosis, cardiopatía coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, del metabolismo lipídico, obesidad e hipertensión es de importancia crítica en el tratamiento clínico de la diabetes mellitus.

Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina o diabetes Tipo 2 sufren a menudo diversos síntomas que, en su conjunto, se conocen como síndrome X, o síndrome metabólico. Un paciente con este síndrome se caracteriza por presentar tres o más síntomas seleccionados del grupo siguiente de cinco síntomas: (1) obesidad abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) nivel bajo de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL); (4) tensión arterial elevada; y (5) glucosa elevada en ayunas, que puede estar en el rango característico de la diabetes Tipo 2 si el paciente también es diabético. Cada uno de estos síntomas se define en el Tercer Informe del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol, Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Nivel Lato de Colesterol en Sangre en Adultos (Panel III de Tratamiento de Adultos, o ATP III), Instituto Nacional de Salud, 2001, Publicación NIH Nº 01-3670, recientemente publicado. Los pacientes con síndrome metabólico, hayan desarrollado o no una diabetes mellitus manifiesta, sufren un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones macro- y microvasculares citadas anteriormente que se producen con la diabetes Tipo 2, tales como aterosclerosis y cardiopatía coronaria.

La resistencia a la insulina no tiene como causa principal un número reducido de receptores de insulina, pero sí un defecto de unión a receptores post-insulina que aún no está completamente explicado. Esta falta de respuesta a la insulina da como resultado una activación insuficiente, mediada por la insulina, de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo, y una represión inadecuada, también mediada por la insulina, de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.

Hay varios tratamientos disponibles de la diabetes Tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción de la ingesta de calorías con la dieta a menudo mejoran de forma significativa el estado diabético y representan el mejor tratamiento de primera línea de la diabetes Tipo 2. La adherencia a este tratamiento es muy baja debido a los estilos de vida sedentarios y los excesos alimentarios fuertemente implantados en la sociedad, sobre todo de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa. Un tratamiento farmacológico ampliamente utilizado implica la administración de meglitinida o de una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida o glipizida), que son secretagogos de insulina. Estos fármacos aumentan el nivel plasmático de insulina mediante la estimulación de las células ß pancreáticas para secretar más insulina. Cuando la administración de sulfonilurea o meglitinida resulta ineficaz, la cantidad de insulina en el organismo se puede suplementar por la inyección de insulina, de forma que las concentraciones de insulina sean lo suficientemente altas como para estimular incluso los propios tejidos resistentes a la insulina. Sin embargo, la administración de insulina y/o los secretagogos de insulina pueden tener como consecuencia niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma, y se puede producir un aumento del nivel de resistencia a la insulina como resultado de los niveles todavía más elevados de insulina en plasma.

Las biguanidinas son otra clase de fármacos extensamente utilizados en el tratamiento de la diabetes Tipo 2. La dos biguanidinas mejor conocidas, fenformina y metformina, provocan una cierta corrección de la hiperglucemia, sin los riesgos de causar hipoglucemia. Las biguanidinas se pueden usar con insulina o con un secretagogo de insulina, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. No obstante, fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea. Metformina tiene un riesgo más bajo de efectos secundarios que fenformina, y se prescribe extensamente en el tratamiento de la diabetes Tipo 2.

Las glitazonas (es decir, 5-bencil-tiazolidina-2,4-dionas) son una clase más reciente de compuestos que puede mejorar la hiperglucemia y otros síntomas de la diabetes Tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes Tipo 2, dando lugar a una corrección parcial o total de los niveles elevados de glucosa en plasma sin que se produzca hipoglucemia. Las glitazonas actualmente comercializadas (rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) subtipo gamma. Se cree en general que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Se están desarrollando nuevos agonistas PPAR para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y/o de la dislipidemia. Muchos de los nuevos compuestos PPAR son agonistas de uno o múltiples PPAR de subtipos alfa, gamma y delta. Los compuestos que actúan como agonistas tanto de PPAR alfa como de PPAR gamma (agonistas duales de PPAR alfa/gamma) son prometedores porque reducen la hiperglucemia y mejoran también el metabolismo lipídico.

Los agonistas de PPAR y, en particular, las glitazonas, han experimentado limitaciones que hasta ahora han actuado contra su atractivo. Algunos de los compuestos, y en especial troglitazona, han mostrado hepato-toxicidad. Finalmente, la troglitazona fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Otro punto débil de los agonistas de PPAR actualmente comercializados es que la monoterapia para la diabetes Tipo 2 sólo tiene una eficacia modesta, a saber, una reducción de la glucosa plasmática media de approx20% y un descenso de approx9,0% a approx8,0% de hemoglobina A1C. Del mismo modo, los actuales compuestos no mejoran en gran medida el metabolismo lipídico y, de hecho, pueden tener un efecto negativo sobre el perfil de lípidos. Estos inconvenientes han representado un incentivo para el desarrollo de mejores...

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R¹ está seleccionado entre

Arilo es fenilo o naftilo;

Heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S(O)_n, en las que el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura de anillos bicíclicos es un anillo de 5 a 6 miembros;

X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂, y cicloalquilideno C₃-C₆;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR⁷R⁸-, -SCR⁷R⁸- y -CH₂CR⁵R⁶-;

Z está seleccionado entre el grupo constituido por -CO₂H y tetrazol;

A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_1-4, alquenilo C_1-4, -O-alquilo C_1-4, y halógeno, en las que cada uno del alquilo, el alquenilo y el -O-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;

cada uno de R⁵, R⁶, R⁷, y R⁸ está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C₁-C₅,

-O-alquilo C₁-C₅, alquenilo C₂-C₅, -O-alquenilo C₂-C₅, cicloalquenilo C_3-6, fenilo, y -CO₂H, en los que el alquilo C₁-C₅, -O-alquilo C₁-C₅, alquenilo C₂-C₅, -O-alquenilo C₂-C₅, cicloalquilo C_3-6, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,

y el cicloalquilo C_3-6 y fenilo están además opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre

alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃, estando dicho alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃ opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

O, como alternativa, R⁷ y R⁸ pueden unirse conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C₃-C₆, estando dicho grupo cicloalquilo C₃-C₆ opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

O, como alternativa, cuando R¹ es -X-Fenil-Y-Z, Y es -OCR⁷R⁸, y R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C₁-C₅, -O-alquilo C₁-C₅, alquilo C_2-5, -O-alquilo C_2-5, cicloalquilo C_3-6, y fenilo, entonces R⁸ puede ser opcionalmente 1-2 enlaces de carbono unidos al anillo fenilo en la posición orto a Y, produciendo de esta forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado al anillo fenilo;

R² es alquilo C₁-C₄, que está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;

R³ está seleccionado entre el grupo constituido por

cada R⁴ se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C₁-C₅ y -O-alquilo C₁-C₅, donde el alquilo C₁-C₅ y el -O-alquilo C₁-C₅ están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;

n es un número entero de 0-2; y

p es un número entero de 1 a 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R³ se selecciona entre el grupo constituido por 3-benzoisoxazolilo, -O-Fenilo y -C(=O)Fenilo, donde R³ está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C₁-C₃, y alquilo C_1-3, en las que dichos -O-alquilo C₁-C₃ y alquilo C₁-C₃ están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es -X-Fenil-Y-Z, en las que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es un enlace.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH₂.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR⁷R⁸-, R⁷ está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C₁-C₃, y R⁸ es alquilo C₁-C₃, en las que R⁷ y R⁸ están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR⁷R⁸-, R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C₁-C₃, y R⁸ es alquilo C₁-C₃.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -CH₂CHR⁶-, en el que R⁶ está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_1-3 y -O-alquilo C₁-C₃, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃, y halógeno.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² está seleccionado entre alquilo C_1-3 y CF₃.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R³ es -C(=O)Fenilo, en el que R³ está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OCH₃, -OCF₃, y halógeno.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 1.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es -CO₂H.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es

en la que X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂, y cicloalquilideno C₃-C₆;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR⁷R⁸- y CH₂CR⁵R⁶;

Z está seleccionado entre -CO₂H y tetrazol;

A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃, y halógeno;

cada uno de R⁵, R⁶, y R⁷ está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃, y R⁸ está seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃, en el que cada del alquilo C₁-C₃ y el -O-alquilo C₁-C₃ de R⁵, R⁶, R⁷, y R⁸ está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

q es un número entero de 0-3;

p es 1;

R² está seleccionado entre CF₃ y alquilo C₁-C₃;

R³ está seleccionado entre el grupo constituido por

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que X está seleccionado entre un enlace y CH₂;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR⁷R⁸- y -CH₂CR⁵R⁶-; Z es -CO₂H;

A está seleccionado entre el grupo constituido por CH₃, CF₃, =OCH₃, -OCF₃, y halógeno;

R⁵ es H;

R⁶ está seleccionado entre el grupo constituido por H, alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃, donde el alquilo C₁-C₃ y el -O-alquilo C₁-C₃ están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

R⁷ está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C₁-C₃;

R⁸ es alquilo C₁-C₃;

R² es CH₃;

R³ está seleccionado entre el grupo constituido por

q es un número entero de 0-3.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que X es un enlace y CH₂;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OC*R⁷R⁸- o -CH₂C*R⁵R⁶-;

Z es -CO₂H;

A está seleccionado entre el grupo constituido por CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃, y halógeno;

q es 0 ó 1;

R⁴ está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_1-3, CF₃, -OCH₃, o -OCF₃;

p es 0 ó 1;

R⁵ está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo H y C1-C₃, en el que el alquilo C₁-C₃ está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R⁶ está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₃ y -O C₁-C₃, en el que el alquilo C₁-C₃ y -O-alquilo C₁-C₃ están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

R⁷ está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C₁-C₃, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R⁸ es alquilo C₁-C₃, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R² es CH₃; y

R³ está seleccionado entre el grupo constituido por

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es un enlace;

Y es -OC*R⁷R⁸-;

R⁴ está seleccionado entre el grupo constituido por CH₃, CF₃, -OCH₃ y -OCF₃;

R⁷ es H; y

R⁸ es alquilo C₁-C₃, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R³ es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃ y -OCF₃.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es CH₂; Y es -pC*R⁷R⁸-;

R⁴ está seleccionado entre el grupo constituido por CH₃, CF₃, -OCH₃ y -OCF₃;

R⁷ es H; y

R⁸ es alquilo C₁-C₃, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R³ es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃ y -OCF₃.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como se denomina en lo que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

26. El compuesto de la reivindicación 25 que es ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi]butanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por (1) diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) baja tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hiper-colesterolemia, (11) bajos niveles de HDL,(12) altos niveles de LDL, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) reestenosis vascular, (15) síndrome de colon irritable, (16) enfermedad inflamatoria del intestino, (17) enfermedad de Crohn, (18) colitis ulcerosa, (19) obesidad abdominal, (20) retinopatía, (21) psoriasis, (22) alta presión sanguínea, (23) síndrome metabólico, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovarios poliquísticos), y otras enfermedades, trastornos o afecciones en las que la resistencia a la insulina es un componente.

29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el medicamento comprende adicionalmente uno o más compuestos distintos seleccionados entre el grupo constituido por:

30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que dichas una o más enfermedades o afecciones se seleccionan entre el grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y el compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada entre el grupo constituido por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rivastatina y rosuvastatina.

32. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un inhibidor de la HMG-CoA para su uso en el tratamiento o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis.

33. Una composición farmacéutica que comprende

(1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26

(2) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo constituido por:

(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.