INDOLES CON ACTIVIDAD ANTI-DIABETICA.

Un compuesto de fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/027156.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE,RAHWAY, NJ 07065.

Inventor/es: BLACK, REGINA, M., MEINKE, PETER, T., ACTON,JOHN,J.,III, DEBENHAM,SHERYL,D, LIU,KUN, WOOD,HAROLD,B.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D209/14 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno, que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D209/30 C07D 209/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/36 C07D 209/00 […] › en posición 3, p. ej. adenocromo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/404 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D209/10 C07D 209/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D209/30 C07D 209/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/36 C07D 209/00 […] › en posición 3, p. ej. adenocromo.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D209/10 C07D 209/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D209/30 C07D 209/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/36 C07D 209/00 […] › en posición 3, p. ej. adenocromo.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Fragmento de la descripción:

Indoles con actividad anti-diabética.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a índoles que tienen un sustituyente ácido ariloxialcanoico, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como compuestos terapéuticos, especialmente en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2, y de afecciones que a menudo se asocian con esta enfermedad, incluidas la obesidad y las afecciones lipídicas.

Antecedentes de la invención

La diabetes es una enfermedad derivada de múltiples factores causantes y que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral. Existen dos formas de diabetes generalmente reconocidas. En la diabetes Tipo 1, o diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM), los pacientes producen poca o nula insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes Tipo 2, o diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), el organismo sigue produciendo insulina. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 sufren a menudo hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma); sin embargo, estos pacientes son resistentes a la insulina, lo que significa que tienen resistencia al efecto de la insulina como estimulante del metabolismo de la glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los músculos, hígado y tejidos adiposos. Los pacientes que son insulino-resistentes pero no diabéticos compensan la resistencia a la insulina mediante la secreción de más insulina, de modo que los niveles séricos de glucosa no aumentan lo suficiente para satisfacer los criterios de la diabetes Tipo 2. En pacientes con diabetes Tipo 2, incluso los niveles elevados de insulina en plasma son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.

La hiperglucemia persistente o incontrolada que se produce en la diabetes se asocia con una morbidez y mortalidad aumentada y prematura. Con frecuencia, la homeostasis anormal de la glucosa se asocia tanto directa como indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como otras enfermedades y afecciones metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 muestran un riesgo incrementado de sufrir complicaciones macro y microvasculares, incluida aterosclerosis, cardiopatía coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, del metabolismo lipídico, obesidad e hipertensión es de importancia crítica en el tratamiento clínico de la diabetes mellitus.

Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina o diabetes Tipo 2 sufren a menudo diversos síntomas que, en su conjunto, se conocen como síndrome X, o síndrome metabólico. Un paciente con este síndrome se caracteriza por presentar tres o más síntomas seleccionados del grupo siguiente de cinco síntomas: (1) obesidad abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) nivel bajo de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL); (4) tensión arterial elevada; y (5) glucosa elevada en ayunas, que puede estar en el rango característico de la diabetes Tipo 2 si el paciente también es diabético. Cada uno de estos síntomas se define en el Tercer Informe del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol, Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Nivel Lato de Colesterol en Sangre en Adultos (Panel III de Tratamiento de Adultos, o ATP III), Instituto Nacional de Salud, 2001, Publicación NIH Nº 01-3670, recientemente publicado. Los pacientes con síndrome metabólico, hayan desarrollado o no una diabetes mellitus manifiesta, sufren un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones macro- y microvasculares citadas anteriormente que se producen con la diabetes Tipo 2, tales como aterosclerosis y cardiopatía coronaria.

La resistencia a la insulina no tiene como causa principal un número reducido de receptores de insulina, pero sí un defecto de unión a receptores post-insulina que aún no está completamente explicado. Esta falta de respuesta a la insulina da como resultado una activación insuficiente, mediada por la insulina, de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo, y una represión inadecuada, también mediada por la insulina, de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.

Hay varios tratamientos disponibles de la diabetes Tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción de la ingesta de calorías con la dieta a menudo mejoran de forma significativa el estado diabético y representan el mejor tratamiento de primera línea de la diabetes Tipo 2. La adherencia a este tratamiento es muy baja debido a los estilos de vida sedentarios y los excesos alimentarios fuertemente implantados en la sociedad, sobre todo de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa. Un tratamiento farmacológico ampliamente utilizado implica la administración de meglitinida o de una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida o glipizida), que son secretagogos de insulina. Estos fármacos aumentan el nivel plasmático de insulina mediante la estimulación de las células ß pancreáticas para secretar más insulina. Cuando la administración de sulfonilurea o meglitinida resulta ineficaz, la cantidad de insulina en el organismo se puede suplementar por la inyección de insulina, de forma que las concentraciones de insulina sean lo suficientemente altas como para estimular incluso los propios tejidos resistentes a la insulina. Sin embargo, la administración de insulina y/o los secretagogos de insulina pueden tener como consecuencia niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma, y se puede producir un aumento del nivel de resistencia a la insulina como resultado de los niveles todavía más elevados de insulina en plasma.

Las biguanidinas son otra clase de fármacos extensamente utilizados en el tratamiento de la diabetes Tipo 2. La dos biguanidinas mejor conocidas, fenformina y metformina, provocan una cierta corrección de la hiperglucemia, sin los riesgos de causar hipoglucemia. Las biguanidinas se pueden usar con insulina o con un secretagogo de insulina, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. No obstante, fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea. Metformina tiene un riesgo más bajo de efectos secundarios que fenformina, y se prescribe extensamente en el tratamiento de la diabetes Tipo 2.

Las glitazonas (es decir, 5-bencil-tiazolidina-2,4-dionas) son una clase más reciente de compuestos que puede mejorar la hiperglucemia y otros síntomas de la diabetes Tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes Tipo 2, dando lugar a una corrección parcial o total de los niveles elevados de glucosa en plasma sin que se produzca hipoglucemia. Las glitazonas actualmente comercializadas (rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) subtipo gamma. Se cree en general que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Se están desarrollando nuevos agonistas PPAR para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y/o de la dislipidemia. Muchos de los nuevos compuestos PPAR son agonistas de uno o múltiples PPAR de subtipos alfa, gamma y delta. Los compuestos que actúan como agonistas tanto de PPAR alfa como de PPAR gamma (agonistas duales de PPAR alfa/gamma) son prometedores porque reducen la hiperglucemia y mejoran también el metabolismo lipídico.

Los agonistas de PPAR y, en particular, las glitazonas, han experimentado limitaciones que hasta ahora han actuado contra su atractivo. Algunos de los compuestos, y en especial troglitazona, han mostrado hepato-toxicidad. Finalmente, la troglitazona fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Otro punto débil de los agonistas de PPAR actualmente comercializados es que la monoterapia para la diabetes Tipo 2 sólo tiene una eficacia modesta, a saber, una reducción de la glucosa plasmática media de approx20% y un descenso de approx9,0% a approx8,0% de hemoglobina A1C. Del mismo modo, los actuales compuestos no mejoran en gran medida el metabolismo lipídico y, de hecho, pueden tener un efecto negativo sobre el perfil de lípidos. Estos inconvenientes han representado un incentivo para el desarrollo de mejores sensibilizadores a la insulina para...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 está seleccionado entre

(a) -X-Aril-Y-Z, y
(b) -X-Heteroaril-Y-Z,
quaden las que el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A;

Arilo es fenilo o naftilo;

Heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S(O)n, en las que el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura de anillos bicíclicos es un anillo de 5 a 6 miembros;

X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, y cicloalquilideno C3-C6;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8-, -SCR7R8- y -CH2CR5R6-;

Z está seleccionado entre el grupo constituido por -CO2H y tetrazol;

A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-4, alquenilo C1-4, -O-alquilo C1-4, y halógeno, en las que cada uno del alquilo, el alquenilo y el -O-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;

cada uno de R5, R6, R7, y R8 está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C5,

-O-alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, -O-alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-6, fenilo, y -CO2H, en los que el alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, -O-alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-6, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,

y el cicloalquilo C3-6 y fenilo están además opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre

alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

O, como alternativa, R7 y R8 pueden unirse conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C3-C6, estando dicho grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

O, como alternativa, cuando R1 es -X-Fenil-Y-Z, Y es -OCR7R8, y R7 se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, alquilo C2-5, -O-alquilo C2-5, cicloalquilo C3-6, y fenilo, entonces R8 puede ser opcionalmente 1-2 enlaces de carbono unidos al anillo fenilo en la posición orto a Y, produciendo de esta forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado al anillo fenilo;

R2 es alquilo C1-C4, que está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;

R3 está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) benzoisoxazolilo,
(b) benzoisotiazolilo,
(c) benzopirazolilo,
(d) arilo
(e) -C(=O)arilo,
(f) -C(=O)heteroarilo,
(g) -O-arilo,
(h) -O-heteroarilo,
(i) -S(O)narilo, y
(j) -S(O)nheteroarilo,
quaden el que R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 y -S-alquilo C1-3, en las que el alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 y -S-alquilo C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;

cada R4 se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-C5 y -O-alquilo C1-C5, donde el alquilo C1-C5 y el -O-alquilo C1-C5 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;

n es un número entero de 0-2; y

p es un número entero de 1 a 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre el grupo constituido por 3-benzoisoxazolilo, -O-Fenilo y -C(=O)Fenilo, donde R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C1-C3, y alquilo C1-3, en las que dichos -O-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es -X-Fenil-Y-Z, en las que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es un enlace.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH2.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR7R8-, R7 está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C1-C3, y R8 es alquilo C1-C3, en las que R7 y R8 están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR7R8-, R7 se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C1-C3, y R8 es alquilo C1-C3.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -CH2CHR6-, en el que R6 está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-C3, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-C3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 está seleccionado entre alquilo C1-3 y CF3.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es -C(=O)Fenilo, en el que R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OCH3, -OCF3, y halógeno.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 1.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es -CO2H.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es


en la que X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, y cicloalquilideno C3-C6;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR7R8- y CH2CR5R6;

Z está seleccionado entre -CO2H y tetrazol;

A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-C3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno;

cada uno de R5, R6, y R7 está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3, y R8 está seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3, en el que cada del alquilo C1-C3 y el -O-alquilo C1-C3 de R5, R6, R7, y R8 está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

q es un número entero de 0-3;

p es 1;

R2 está seleccionado entre CF3 y alquilo C1-C3;

R3 está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) 3-benzoisoxazolilo,
(b) 3-benzoisotiazolilo,
(c) 3-benzopirazolilo,
(d) arilo
(e) -C(=O)fenilo,
(f) -C(=O)heteroarilo,
(g) -O-fenilo,
(h) -O-heteroarilo,
(i) -S(O)nfenilo, y
(j) -S(O)nheteroarilo,
quaden el que el heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por piridilo y quinolilo, quadn es un número entero de 0-2, y quadR3 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C1-C3, y alquilo C1-3, donde dichos -O-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que X está seleccionado entre un enlace y CH2;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR7R8- y -CH2CR5R6-; Z es -CO2H;

A está seleccionado entre el grupo constituido por CH3, CF3, =OCH3, -OCF3, y halógeno;

R5 es H;

R6 está seleccionado entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3, donde el alquilo C1-C3 y el -O-alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

R7 está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C1-C3;

R8 es alquilo C1-C3;

R2 es CH3;

R3 está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) 3-benzoisoxazolilo,
(b) arilo,
(c) -C(=O)fenilo,
(d) -C(=O)piridilo, y
(e) -C(=O)quinolilo,
quaden el que R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C1-C3, y alquilo C1-3, en los que dichos -O-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y

q es un número entero de 0-3.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:


en la que X es un enlace y CH2;

Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OC*R7R8- o -CH2C*R5R6-;

Z es -CO2H;

A está seleccionado entre el grupo constituido por CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno;

q es 0 ó 1;

R4 está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-3, CF3, -OCH3, o -OCF3;

p es 0 ó 1;

R5 está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo H y C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R6 está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-C3 y -O C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

R7 está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C1-C3, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R8 es alquilo C1-C3, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R2 es CH3; y

R3 está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) 3-benzoisoxazolilo,
(b) -O-Fenilo, y
(c) -C(=O)Fenilo,
quaden el que q R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, O-alquilo C1-C3, y alquilo C1-3, donde dichos -O-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es un enlace;

Y es -OC*R7R8-;

R4 está seleccionado entre el grupo constituido por CH3, CF3, -OCH3 y -OCF3;

R7 es H; y

R8 es alquilo C1-C3, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R3 es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH3, CF3, -OCH3 y -OCF3.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es CH2; Y es -pC*R7R8-;

R4 está seleccionado entre el grupo constituido por CH3, CF3, -OCH3 y -OCF3;

R7 es H; y

R8 es alquilo C1-C3, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R3 es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH3, CF3, -OCH3 y -OCF3.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como se denomina en lo que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:






















26. El compuesto de la reivindicación 25 que es ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi]butanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por (1) diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) baja tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hiper-colesterolemia, (11) bajos niveles de HDL,(12) altos niveles de LDL, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) reestenosis vascular, (15) síndrome de colon irritable, (16) enfermedad inflamatoria del intestino, (17) enfermedad de Crohn, (18) colitis ulcerosa, (19) obesidad abdominal, (20) retinopatía, (21) psoriasis, (22) alta presión sanguínea, (23) síndrome metabólico, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovarios poliquísticos), y otras enfermedades, trastornos o afecciones en las que la resistencia a la insulina es un componente.

29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el medicamento comprende adicionalmente uno o más compuestos distintos seleccionados entre el grupo constituido por:

(1) agonistas y agonistas parciales de PPAR;
(2) biguanidas;
(3) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(4) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
(5) insulina o un mimético de insulina;
(6) sulfonilureas;
(7) inhibidores de a-glucosidasa;
(8) agentes que mejoran el perfil de lípidos de un paciente, seleccionándose dichos agentes entre el grupo constituido por (a) inhibidores de la HMG-CoA, (b) secuestrantes de ácidos biliares, (c) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (d) agonistas de PPARa, (e) inhibidores de la absorción de colesterol, (f) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (g) inhibidores de CETP, y (h) anti-oxidantes fenólicos;
(9) agonistas duales de PPARa/?;
(10) agonistas de PPARd;
(11) compuestos antiobesidad;
(12) inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales;
(13) agentes anti-inflamatorios;
(14) antagonistas del receptor de glucagón;
(15) GLP-1;
(16) GIP-1; y
(17) análogos de GLP-1.

30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que dichas una o más enfermedades o afecciones se seleccionan entre el grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y el compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada entre el grupo constituido por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rivastatina y rosuvastatina.

32. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un inhibidor de la HMG-CoA para su uso en el tratamiento o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis.

33. Una composición farmacéutica que comprende

(1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26

(2) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo constituido por:

(a) agonistas y agonistas parciales de PPAR;
(b) biguanidas;
(c) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(d) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
(e) insulina o un mimético de insulina;
(f) sulfonilureas;
(g) inhibidores de a-glucosidasa;
(h) agentes que mejoran el perfil de lípidos de un paciente, seleccionándose dichos agentes entre el grupo constituido por (i) inhibidores de la HMG-CoA, (ii) secuestrantes de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPARa, (v) inhibidores de la absorción de colesterol, (h) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (i) inhibidores de CETP, y (j) anti-oxidantes fenólicos;
(i) agonistas duales de PPARa/?;
(j) agonistas de PPARd;
(k) compuestos antiobesidad;
(l) inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales;
(m) agentes anti-inflamatorios;
(n) antagonistas del receptor de glucagón;
(o) GLP-1;
(p) GIP-1; y
(q) análogos de GLP-1; y

(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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