HETEROCICLOS CONDENSADOS CON 1,4-DIHIDROPIRIDINA, PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLOS, USO Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.

Compuesto correspondiente a la fórmula general (I) que se muestra a continuación:

Heterociclos condensados con 1,4-dihidropiridina, procedimiento para prepararlos, uso y composiciones que los contienen.

La presente invención se refiere, en particular, a nuevos compuestos químicos, particularmente a nuevos heterociclos condensados con dihidropiridina sustituidos, a las composiciones que los contienen y a su uso como productos medicinales. Más particularmente, la invención se refiere a naftiridinas o quinolinas condensadas con pirrol o pirazol específicas, parcialmente saturadas, que presentan actividad anticancerosa por medio de la modulación de la actividad de proteínas, en particular de quinasas.

Hasta la fecha, la mayoría de los compuestos comerciales usados en quimioterapia son agentes citotóxicos que poseen problemas considerables de efectos secundarios y tolerancia en pacientes. Estos efectos pueden limitarse en la medida en que los productos medicinales actúan selectivamente sobre las células cancerosas, con la exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos adversos de la quimioterapia puede consistir, por lo tanto, en el uso de productos medicinales que actúan sobre rutas metabólicas o elementos que constituyen estas rutas, expresadas principalmente en células cancerosas, y que se expresarían muy poco o nada en las células sanas.

Las proteína quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas tales como restos de tirosina, serina o treonina. Estas fosforilaciones pueden modificar ampliamente la función de las proteínas; de esta manera, las proteína quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran diversidad de procesos celulares, incluyendo en particular el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular o la supervivencia celular. Entre las diversas funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína quinasa, ciertos procesos representan dianas atractivas para tratar enfermedades relacionadas con el cáncer y también otras enfermedades.

De esta manera, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar composiciones que tengan actividad anticancerosa, actuando en particular con respecto a las quinasas. Entre las quinasas para las que se busca modulación de la actividad, se prefieren las quinasas Aurora A y B. El uso de inhibidores de la quinasa Aurora como agentes anticancerosos se ha revisado recientemente en "aurora quinasa inhibitors as anticancer agents", N. Keen y S. Taylor, 2004, Nature Reviews, 4, 927-936.

Se han identificado muchas proteínas implicadas en la segregación de cromosomas y el montaje de huso mitótico en levaduras y drosophila. La desorganización de estas proteínas conduce a la ausencia de segregación de los cromosomas y a husos mitóticos monopolares y desorganizados. Entre estas proteínas, algunas quinasas, incluyendo Aurora y Ipl1, que proceden respectivamente de drosophila y S. cerevisiae, son necesarias para la segregación de cromosomas y la separación del centrosoma. Diversos laboratorios han clonado y caracterizado recientemente un análogo humano Ipl1 de levadura. Esta quinasa, denominada Aurora2, Aurora A, STK15 o BTAK, pertenece a la familia de quinasas de serina/treonina. Bischoff et al. han demostrado que Aurora2 es oncogénica y está amplificada en cánceres colorrectales humanos (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). También se han mostrado ejemplos de esto en cánceres en los que están implicados tumores epiteliales, tales como cáncer de mama.

Entre las otras quinasas sobre las que pueden actuar los productos de la invención, puede hacerse mención de FAK, KDR, Src, Tie2 y quinasas dependientes de ciclona, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, siendo la última de particular interés en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central.

Debe mencionarse que una de las ventajas de la presente invención es proporcionar compuestos bastante selectivos. De hecho, estos compuestos principalmente evitan la inhibición de quinasas implicadas en la transcripción celular, lo cual podría tener como resultado efectos secundarios graves y/o mayor toxicidad hacia células quiescentes. Como resultado, los compuestos de acuerdo con la invención principalmente evitan la inhibición de quinasas CDK7 y/o CDK9, o al menos la relación de inhibición está a favor de una quinasa Aurora.

Lo siguiente corresponde a la búsqueda en la técnica anterior más parecida, a opinión del solicitante, de compuestos de fórmulas (I) y (II) de acuerdo con la invención:

Drizin, Irene; Holladay, Mark W.; Yi, Lin; Zhang, Henry Q.; Gopalakrishnan, Sujatha; Gopalakrishnan, Murali; Whiteaker, Kristi L.; Buckner, Steven A.; Sullivan, James P.; Carroll, William A. Structure-Activity studies for a novel series of triciclic dihidropirimidinas as KATP channel openers (KCOs). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(11), 1481-1484,

Drizin, Irene; Altenbach, Robert J.; Carroll, William A. Preparation of tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone as potassiumn channel openers. Publ. Sol. Pat. EE.UU. 2002007059 A1 WO 2001066544 A2.

New substituted benzimidazole derivatives are C-JUN N-terminal kinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g. inflammatory diseases, autoimmune diseases, destructive bone disorders and neurodegenerative diseases. Documento WO 200499190 A1.

Gross, Rene; Lajoix, Anne-Dominique; Ribes, Gerard. Novel methods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxide synthase and its cognate inhibitor. WO 2002083936 A2.

Kada, Rudolf; Knoppova, Viera; Kovac, Jaroslav; Cepec, Pavel. Reaction of 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenoate with nucleophiles. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1984), 49(4), 984-91.

Kada, Rudolf; Kovac, Jaroslav. Furan derivatives. Part CXV. Condensation reactions of 5-arylthio- and 5-heteroarylthio-2-furaldehydes with nitromethane. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1978), 43(8), 2037-40,

El documento WO 2005/016245 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de PI 3-K y el método para usar compuestos inhibidores Pi 3-K para inhibir el crecimiento celular cancerígeno.

El documento WO 2005/016245 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de PI 3-K (véase más arriba) y el método para usar estos compuestos para inhibir el crecimiento celular cancerígeno:

R1 y R2 pueden ser H o un grupo alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, R3 puede ser H, un alquilo, alquenilo, aralquilo, un grupo alquilo, alquenilo, y R4 puede ser H o un grupo arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, opcionalmente sustituido. No describe los compuestos de fórmula (I) donde X=CR7. Además, no describe ni sugiere los compuestos de fórmula (I) donde X=NH y R2 es un arilo sustituido con -SR9, NHR9, CONHR9, CONHCH2R9, NHCOR9, NHCONHR9, SO2NHR9 o un heteroarilo sustituido.

Ahora, sorprendentemente, y de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se ha descubierto que los productos correspondientes a la fórmula general (I) mostrada a continuación son de particular interés para inhibir una Aurora quinasa:

en donde, X es NH o CR₇,

cuando X=NH, R₂ es:

arilo sustituido con sustituyente seleccionada entre S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH-R₉, (C=O)-NH-CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)-NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉

o

heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre O-R₉, S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH-R₉, (C=O)-NH-CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)-NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉;

cuando X= CR₇, R₂ es arilo o heteroarilo sustituido con un sustituyente elegido entre O-R₉, S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH-R₉, (C=O)-NH-CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)-NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉;

 

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Reivindicaciones:

1. Compuesto correspondiente a la fórmula general (I) que se muestra a continuación:

donde:

X es NH o CR₇ y

• cuando X=NH, R₂ es:
- arilo sustituido con sustituyente seleccionada entre S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH-R₉, (C=O)-NH-CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)-NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉
o
- heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre O-R₉, S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH-R₉, (C=O)-NH-CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)-NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉;
• cuando X= CR₇, R₂ es arilo o heteroarilo sustituido con un sustituyente elegido entre O-R₉, S-R₉, NH-R₉, (C=O)-NH=R₉, (C=O)-NH=CH₂-R₉, NH-(C=O)-R₉, NH-(C=O)=NH-R₉, (SO₂)-NH-R₉;
• R₉ se elige entre arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre H, F, Cl,. Br, OH, SH, CF₃, OCF₃, OCH₃, SCF₃, SCH₃, OCHF₂, OCH₂F, alquilo(C1-C6), O-alilo, fenilo y fenilo sustituido con halógeno;
• Y, Y' e Y'':
(i) cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre CH₂, CHR₅, CR₅R₆. C=O, O, S, NH, y NR₇; o
(ii) juntos representan un sustituyente seleccionado entre un resto de cadena -CH₂-O-(C=O)-, -(CH₂)₄- y -(CH₂)₂-;
• R₇ representa un sustituyente seleccionado entre: R8, -COOR8, COR8 y CONHR8;
• cada uno de R5 y R6 representa independientemente R8;
• R8 representa H o uno de los siguientes opcionalmente sustituido: -alquilo, -alquil-alquileno, -alquileno, -heterocicloalquilo, - cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquilcicloalquilo, -alquil-arilo, o -alquilheteroarilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en donde Y'' es CH₂.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 en donde Y es CH₂.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 3, en el que Y' se selecciona entre CH₂, CHCH₃, C(CH₃)₂, CH-arilo, CH-heteroarilo, CH-(arilo sustituido), CH-(heteroarilo sustituido), O, S, NH y NR7.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R₂ es un heteroarilo sustituido con SR₉.

6. Compuesto según la reivindicación 5 en donde R₉ es un heteroarilo opcionalmente sustituido.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en donde R₉ es un bencimidazolilo opcionalmente sustituido o un imidazolilo opcionalmente sustituido.

8. Compuesto según la reivindicación 1 en donde R₂ es heteroarilo sustituido en donde heteroarilo es furilo o tienilo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es CR₇.

10. Compuesto según la reivindicación 8 en donde R₇ es COOR₈ o CONHR₈.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma racémica, enriquecido en un enantiómero, enriquecido en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un fármaco.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un fármaco anticancerígeno.

14. Uso de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para producir un producto medicinal para uso en el tratamiento de una afección patológica.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección patológica se elige entre cáncer, psoriasis, leucemia y lupus.

16. Uso según la reivindicación 14 en donde la afección patológica es cáncer.

 

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