FORMULACIONES DE MEDIOS DE CONTRASTE PARA MEJORAR LA TOLERANCIA BIOLOGICA.

Una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,

N''-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), y

un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1

Formulaciones de medios de contraste para mejorar la tolerancia biológica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a medios de contraste radiográficos (RCM). Más específicamente, la presente invención se refiere a medios de contraste no iónicos diméricos y especialmente a carboxamida primaria dimérica iosimenol y a métodos para mejorar la tolerancia biológica a través de la formulación de dichos medios en tampones que contienen aminas orgánicas y ácidos carboxílicos.

Antecedentes

Los medios de contraste radiográficos son herramientas indispensables para la obtención de imágenes médicas de las cavidades del cuerpo y los sistemas de órganos. Típicamente se administran como soluciones altamente concentradas y en volúmenes grandes y, por lo tanto, deben poseer un alto grado de tolerancia biológica. Los RCM debe ser no tóxico. Dado que se utilizan grandes volúmenes, únicamente es posible esterilizar RCM por esterilización en autoclave normal, es decir, 20 minutos, a 121ºC. Si bien son química y físicamente estables a un pH fisiológico y temperaturas ambiente, a altas temperaturas todos los RCM, incluyendo los RCM no iónicos diméricos como iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), que contiene un grupo hidroxi en la posición ß del grupo N-hidroxialquilo, a no ser a un pH ácido, puede descomponerse parcialmente tal como lo indica la liberación de yodo libre. La emergencia de altos niveles de yodo libre compromete las funciones del tiroides y sería por lo tanto poco deseable. Si bien está bastante extendido el uso de una serie de tampones convencionales, como citratos y otros carboxilatos, lactatos, carbamatos, acetato/ácido ácético, fosfatos, glicina y similares, en la preparación de muchas soluciones parenterales, no previenen la desestabilización del RCM expuesto a una alta temperatura durante la esterilización en autoclave, específicamente a intervalos de pH por encima de 7,0.

Las sustancias farmacéuticas intravenosas se tamponan convencionalmente a un intervalo de pH fisiológicamente aceptable comprendido entre 5,5 y 7,5. Las soluciones acuosas de todos los RCM en uso clínico se tamponan normalmente con aminas orgánicas como TRIS y ácidos minerales como HCl, añadiéndose una pequeña cantidad de un agente quelante como Ca/Na EDTA. Cuando se utilizan en solitario ácidos carboxílicos orgánicos, se sabe que desestabilizan los RCM a altas temperaturas, de manera que el resultado es su destrucción parcial. De acuerdo con la técnica anterior, la adición de una amina orgánica con ácido carboxílico a los RCM en una relación equivalente neutralizante mejora la estabilidad de los RCM durante la esterilización con autoclave y el almacenamiento. No obstante, este método no se puede aplicar a todos los RCM y, específicamente, se ha demostrado que no funciona para iosimenol. Si se formula con arreglo a los métodos de la técnica anterior con un ácido carboxílico neutralizado con una amina, iosimenol en condiciones de esterilización en autoclave se convierte de forma inesperada en menos estable que cuando se formula en TRIS con un ácido carboxílico en relaciones en las que prevalece el TRIS, o en un tampón TRIS/HCl comúnmente utilizado.

Compendio

La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que los medios de contraste no iónicos diméricos como iosimenol, en formulaciones recientemente descubiertas que contienen ácido carboxílico, como por ejemplo ácido cítrico, y una amina en exceso toleraban la esterilización en autoclave, al mismo tiempo que la tolerancia biológica sistémica de dichas formulaciones aumentaba de manera inesperada y significativa en comparación con las formulaciones normales. En determinados modos de realización, la relación de la amina y el ácido se selecciona para que proporcione una tolerancia biológica mayor.

La presente invención proporciona una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida); y un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico, siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1.

La presente invención proporciona asimismo una formulación que comprende:

un medio de contraste no iónico dimérico; y

un tampón que comprende:

1. Una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), y

un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que dicha amina orgánica es N-metil glucamina.

3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho ácido carboxílico es ácido cítrico.

4. La formulación de una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tampón comprende TRIS y ácido cítrico.

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que la concentración de TRIS se encuentra dentro del intervalo de 5 mM a 40 mM.

6. La formulación de la reivindicación 4, en la que la relación molar de TRIS a ácido cítrico se encuentra dentro del intervalo de más de 3:1 a 10:1.

7. La formulación de una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un agente quelante.

8. La formulación de la reivindicación 7, seleccionándose dicho agente quelante del grupo que consiste en Ca/Na EDTA y EDTA.

9. Una formulación que comprende:

un medio de contraste no iónico dimérico; y

un tampón que comprende: