HIDROGELES BASADOS EN POLOXAMEROS CON ESTRUCTURA DE ESTRELLA PARA LIBERACION CONTROLADA DE SUSTANCIAS ACTIVAS.

Hidrogeles basados en poloxámeros con estructura de estrella para liberación controlada de sustancias activas. La presente invención describe un compuesto basado en poloxámeros y un hidrogel que comprende estos compuestos, así como el uso de estos hidrogeles como vehículos para la administración de sustancias activas o como adyuvantes en composiciones farmacéuticas, especialmente en las que se administran por vía tópica ocular. Estado de la técnica anterior Los sistemas poliméricos sensibles a estímulos son aquellos que presentan un cambio intenso en sus propiedades como respuesta a un cambio ligero en las condiciones del medio. Entre estos sistemas, los que responden a cambios en la temperatura del medio (también llamados termosensibles) son unos de los más interesantes desde un punto de vista biomédico. Los sistemas lineales y solubles en el medio acuoso responden al cambio de T pasando de un estado monofásico, en el que el polímero es soluble, a un estado bifásico o de precipitación, teniendo lugar la transición denominada sol-gel. Dentro de este grupo se encuentran aquellos sistemas que poseen propiedades anfifílicas, siendo los más representativos los sistemas a base de poloxámeros, que son copolímeros de bloque que alternan secuencias hidrófilas e hidrófobas. Los copolímeros de bloque basados en secuencias de polióxido de etileno (también denominado polietilenglicol, (PEG)) y polióxido de propileno (también denominado polipropilenglicol (PPG)) constituyen una familia que se comercializa con los nombres de Pluronics ® o Poloxamers ® y Tetronics ® (BASF), estando algunos de ellos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) y la EPA (Environmental Protection Agency) para aplicaciones como sistemas de liberación de fármacos e ingeniería de tejidos. Estos sistemas presentan una transición sol-gel alrededor de los 50ºC y son termorreversibles. Se caracterizan por formar disoluciones micelares en agua en un intervalo amplio de temperatura, y al llegar a la temperatura de transición, ciertos cambios en las propiedades micelares provocan la agregación del polímero y la consiguiente precipitación. La temperatura de transición varía fundamentalmente con la composición del copolímero y la concentración. Por ejemplo, el Pluronic F127 forma geles a 37ºC a una concentración de 20%-p del polímero. La transición sol-gel de los Pluronics los ha hecho muy atractivos para ser utilizados como vehículos inyectables para la liberación controlada de sustancias activas. El Poloxamer ® 407, que es un copolímero tribloque de PEG/PPG/PEG, ha sido el más utilizado en este tipo de aplicación, siendo ensayado para la liberación de proteínas y factores de crecimiento y mostrando perfiles de liberación sostenida durante varias horas (Jeong B, Kim SW, Bae YH. Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels. Adv. Drug Deliv Rev. 2002; 54: 37-51). Otros sistemas termorreversibles incorporan, además, bloques biodegradables. Tal es el caso de los copolímeros tribloque de PEG-PLLA-PEG y dibloque PEG-PLLA que incorporan poli(ácido L-láctico) (PLLA) así como los copolímeros dibloque de PEG-PLGA (poli(ácido láctico-glicólico) y tribloque PEG-PLGA-PEG, que incorporan PLGA, y que presentan transiciones sol-gel en disoluciones acuosas alrededor de 30ºC, dando lugar a geles con bastante integridad estructural y resistencia mecánica (Jeong B, Bae YH, Kim SW. In situ gelation of PEG- PLGA-PEG triblock copolymer aqueous solutions and degradation thereof. J. Biomed. Mater. Res. 2000; 50; 171-177). Estos sistemas también se han evaluado para liberación de fármacos de carácter hidrófilo e hidrófobo, con períodos de liberación que van desde 2 semanas a 2 meses (Jeong B, Bae YH, Kim SW. Drug release from biodegradable injectable thermosensitive hydrogel of PEG-PLGA-PEG triblock copolymers. J Control. Release 2000; 63: 155-163). Otros sistemas termosensibles son los basados en copolímeros de injerto biodegradables de PEG-g-PLGA y PLGAg-PEG y que forman geles a 37ºC. Los poloxámeros de última generación conocidos como Tetronics ® , poseen una estructura tipo estrella con un núcleo central de etilén diamina del que parten cuatro ramas formadas por bloques de PPG-PEG (Álvarez-Lorenzo C, González-López J, Fernández-Tarrio M, Sánchez-Macho I, Concheiro A. Tetronic micellization, gelation and drug solubilization: Influence of pH and ionic strength. Eur. J Pharm Biopharm 2007; 66: 244-252). El poloxámero Tetronic ® T1107 ha sido funcionalizado por reacción de los cuatro grupos hidroxilo terminales para formar acrilatos por un lado y grupos tioles por otro, y mediante reacción posterior entre ambos tipos de derivados se han obtenido hidrogeles entrecruzados, adecuados para ser utilizados en encapsulación celular (Cellesi F, Tirelli N, Hubbell JA. Towards a fully-synthetic substitute of alginate: development of a new process using thermal gelation and Chemicals cross-linking. Biomaterials 2004; 25: 5115-5124). Los Tetronics ® de última generación, Tetronics ® R, están formados por cuatro ramas de bloques PEG-PPG, siendo las secuencias terminales las de PPG, lo cuál les confiere unas características específicas en cuanto a la biodegradabilidad se refiere. Por otra parte, dentro de los polímeros acrílicos lineales sensibles a la temperatura se encuentra la familia de las poli(acrilamidas N-sustituidas), siendo el miembro más representativo la poli(N,N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm), con una temperatura crítica de disolución o LCST (del inglés, Lower Critical Solution Temperature) de 32ºC en agua (Zhang X, Zhuo R, Yang Y. Using mixed solvent to synthesize temperature sensitive Poly(N-isopropylacrylamide) gel with rapid dynamic properties. Biomaterials 2002; 26: 1313-1318). Por debajo de la LCST, el polímero es soluble en agua debido al predominio de las interacciones hidrófilas por puentes de hidrógeno con el agua, mientras que por encima de la LCST, se produce la separación de fases, también llamada punto nube, como consecuencia de un cambio en las interacciones hidrófilas, y adquiriendo preponderancia las interacciones hidrófobas. A partir de estos polímeros se han preparado hidrogeles por entrecruzamiento de los mismos. En estos sistemas entrecruzados, pequeños cambios en la temperatura próximos a la temperatura crítica provocan que las cadenas del polímero se colapsen o se expandan debido a una nueva organización de las interacciones entre las macromoléculas y el medio acuoso, resultando en cambios en los valores de hinchamiento del sistema. Ciertos valores como el de la temperatura crítica, las velocidades 2 ES 2 352 634 A1 de hinchamiento y contracción así como las velocidades de liberación de sustancias activas a partir de estos hidrogeles se puede modular mediante introducción de otros monómeros, sean más hidrófilos o más hidrófobos (Kaneko Y, Nakamura S, Sakai K et al. Rapid swelling response of Poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels by the formation of water release channels using poly(ethylene oxide) grafts chains. Macromolecules 1998; 31: 6099-6105) o mediante la obtención de estructuras moleculares más complejas, por ejemplo estructuras tipo peine (Uchida K, Keneko Y, Sakai K et al. Comb-like grafted hydrogels with rapid deswelling response to temperature changes. Nature 1995; 374: 240-242). Los polímeros con LCST se han ensayado como sistemas de liberación de sustancias activas dando perfiles de liberación on-off como respuesta a pequeños cambios de temperatura en forma de pulsos. Por ejemplo, los terpolímeros de NIPAAm, acrilamida y metacrilato de butilo, con una LCST muy cercana a la temperatura fisiológica, han resultado adecuados para la liberación de indometacina (Yoshida R, Sakai K, Okano T, Sakurai Y. Modulating the phase transition and the thermosensitivity in N-isopropylacrylamide copolymer gels. J Biomater Sci Polym Ed 1994; 75: 55-67). Descripción de la invención La presente invención describe compuestos de carácter monomérico derivados de poloxámeros con estructura de estrella de tres ramas, hidrogeles que comprenden estos compuestos, así como uso de estos hidrogeles en forma de micro o nanopartículas como sistemas de liberación controlada de sustancias activas, particularmente adecuados en oftalmología para administración tópica. donde: En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I): - PEG representa un grupo polietilenglicol y PPG un grupo polipropilenglicol - R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6, - n tiene un valor entre 2 y 10, - m tiene un valor entre 5 y 50. El término poloxámeros en la presente invención se refiere a copolímeros de bloque no iónicos compuestos de tres ramas cada una de ellas formada por un bloque hidrófobo central de polióxido de propileno (o polipropilenglicol) y un bloque hidrófilo exterior de polióxido de etileno... [Seguir leyendo]

- PEG representa un grupo polietilenglicol y PPG un grupo polipropilenglicol - R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6, - n tiene un valor entre 2 y 10, - m tiene un valor entre 5 y 50. 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde: - R1 es un grupo metilo, - n tiene un valor entre 4 y 8, - m tiene un valor entre 20 y 30. 3. Compuesto según la reivindicación 2, donde: - n tiene un valor de 5, - m tiene un valor de 25. 4. Procedimiento de obtención del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas: i) disolver un poloxámero y un exceso de trietilamina en diclorometano, ii) adicionar a la disolución de la etapa (i) una disolución de cloruro de acriloílo en diclorometano. 5. Hidrogel que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un monómero acrílico hidrófilo. 11 donde: ES 2 352 634 A1 6. Hidrogel según la reivindicación 5, donde el monómero acrílico hidrófilo se representa por la Fórmula (II): - R 2 es un alquilo C 1-C 6, - R3 se selecciona entre H o -OH, - q tiene un valor entre 0 y 4. 7. Hidrogel según la reivindicación 6, donde: - R 2 es un alquilo C 1-C 4 - R3 es H, - q tiene un valor entre 0 y 2. 8. Hidrogel según la reivindicación 7, donde: - R 2 es un grupo metilo, - q tiene un valor de 1. 9. Procedimiento de obtención del hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que comprende una copolimerización de un compuesto de fórmula (I) con un monómero acrílico de fórmula (II) en presencia de un iniciador radical. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde la copolimerización del compuesto de fórmula (I) y el monómero acrílico de fórmula (II) se lleva a cabo en una disolución de dioxano. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10 donde el iniciador radical es azobisisobutironitrilo (AIBN). 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 donde la copolimerización se lleva a cabo a una temperatura de entre 50-60ºC. 13. Uso del hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 como vehículo para la liberación controlada de sustancias activas. 14. Uso según la reivindicación 13 donde la sustancia activa es un fármaco. 15. Uso del hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 como coadyuvante en una composición farmacéutica. 16. Uso según la reivindicación 15 donde la composición farmacéutica se administra por vía tópica ocular. 12 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA