FORMULACIÓN TÓPICA DE IVERMECTINA PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES DERMATOLÓGICAS.

Formulación tópica de ivermectina para el tratamiento de afecciones dermatológicas La presente invención se relaciona con el uso de ivermectina para producir una composición farmacéutica tópica destinada al tratamiento de la rosácea. También se relaciona con una composición farmacéutica tópica destinada a uso humano que contiene ivermectina. La ivermectina es una mezcla de dos compuestos pertenecientes a la clase de la avermectina, 5-O-desmetil-22,23dihidroavermectina A1a y 5-O-desmetil-22,23-dihidroavermectina A1b. También se les conoce como 22,23-dihidroavermectina B1a y 22-23-dihidroavermectina B1b. La ivermectina contiene al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a y menos de un 20% de 22,23-dihidroavermectina B1b. Este agente activo forma parte de la clase de la avermectina, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale). The extra pharmacopoeia. 29ª Edición. Pharmaceutical Press, London). A mediados de los 80, se presentó la ivermectina como un producto medicinal antiparasitario de amplio espectro para uso veterinario (W.C. CAMPBELL et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221, 823- 828). Es efectiva frente a la mayoría de las lombrices intestinales comunes (excepto tenias), la mayoría de los acáridos y algunos piojos. En particular, exhibe una considerable afinidad por los canales del cloruro dependientes de glutamato presentes en las células nerviosas y las células musculares de invertebrados. Su unión a estos canales promueve un aumento en la permeabilidad de la membrana a los iones cloruro, dando lugar a la hiperpolarización de la célula nerviosa o muscular. Como resultado de ello, se produce una parálisis neuromuscular que puede conducir a la muerte de ciertos parásitos. La ivermectina también interacciona con otros canales de cloruro dependientes de ligandos, tales como los que implican al neuromediador GABA (ácido gamma-aminobutírico). La ivermectina es más particularmente un antihelmíntico. Se ha descrito ya en humanos en el tratamiento de la ceguera de los ríos causada por Onchocerca volvulus, de la estrongiloidiasis gastrointestinal (anguilulosis) (producto Stromectol®) y de la sarna humana (Meinking TL et al., N. Engl. J. Med. 1995 Jul 6; 333(1): 26-30. The treatment of scabies with ivermectin), y también en el tratamiento de la microfilaremia diagnosticada o presunta en individuos que padecen filariasis linfática debida a Wuchereria bancrofti. La patente EE.UU. 6.133.310 describe el uso de ivermectina tópicamente en forma de un prototipo de loción consistente en una mezcla de ivermectina y agua, y también menciona la posibilidad de un prototipo de crema consistente, por su parte, en una mezcla de ivermectina y un excipiente tal como propilenglicol o laurilsulfato de sodio, pero no describe ninguna composición farmacéutica como tal. Estas mezclas son similares a las preparaciones experimenta- les usadas en el contexto de los resultados iniciales de prueba de concepto. De hecho, los elementos descritos en esa patente no dan ninguna enseñanza a los expertos en la técnica en cuanto a la viabilidad de composiciones farmacéuticas industrialmente aceptables que contengan ivermectina, en particular que tengan buenas propiedades cosméticas y una vida útil de almacén suficientemente prolongada para un producto farmacéutico industrial (mínimo de 2 años). A pesar del hecho de que todos estos usos en humanos se limitan a la administración oral o al uso de preparaciones experimentales, la Solicitante ha desarrollado una composición farmacéutica tópica destinada al tratamiento de humanos que contiene ivermectina. Además, la Solicitante ha observado, de manera sorprendente, que la composi- ción según la invención exhibe una muy buena estabilidad, en particular a diferentes pH, y una buena tolerancia sobre la piel. De hecho, se ve que es particularmente adecuada para el tratamiento de afecciones dermatológicas, y más particularmente que está bien adaptada al tratamiento de la rosácea. Son también un objeto de la presente invención el uso de la ivermectina para producir una composición farmacéutica tópica destinada al tratamiento de la rosácea, composiciones farmacéuticas tópicas destinadas a uso humano que contienen ivermectina y el uso de estas composiciones farmacéuticas tópicas para el tratamiento de la rosácea. La ivermectina según la invención contiene al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a y menos de un 20% de 22,23-dihidroavermectina B1b. La composición farmacéutica que puede utilizarse según la invención está destinada al tratamiento de la piel y puede estar en forma líquida, pastosa o sólida, y más particularmente en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, compresas impregnadas, syndets, toallitas, soluciones, geles, sprays, espumas, suspensiones, lociones, barras, champús o bases detergentes. También puede estar en forma de suspensiones de microesferas o na- noesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles para liberación controlada. Esta composición para aplicación tópica puede estar en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión. La composición farmacéutica según la invención puede estar en forma de una emulsión del tipo crema o loción, de 2 E04728811 05-09-2011   un gel o de una solución. Más preferiblemente, la composición según la invención está en forma de una emulsión. Las emulsiones convencionales descritas en la técnica anterior son sistemas virtualmente homogéneos inestables de dos líquidos no miscibles, uno de los cuales está disperso en el otro en forma de finas gotitas (micelas). Esta dispersión se estabiliza en virtud de la acción de emulsionantes surfactantes que modifican la estructura y la proporción de las fuerzas en la interfaz, y por lo tanto aumentan la estabilidad de la dispersión al disminuir la energía de tensión interfacial. Los emulsionantes surfactantes son compuestos anfifílicos que poseen un componente hidrofóbico que tiene afinidad por el aceite y un componente hidrofílico que tiene afinidad por el agua, creando así una unión entre las dos fases. Los emulsionantes iónicos o no iónicos estabilizan, por lo tanto, las emulsiones aceite/agua adsorbiéndose en la interfaz y formando capas lamelares de cristales líquidos. El poder emulsionante de los surfactantes no iónicos está estrechamente ligado a la polaridad de la molécula. Esta polaridad se define por el HLB (equilibrio hidrofílico/lipofílico). Las emulsiones convencionales se estabilizan generalmente mediante una mezcla de surfactantes, cuyos HLB pueden ser bastante diferentes, pero cuya proporción en la mezcla corresponde al HLB requerido de la fase grasa que se ha de emulsionar. La composición según la invención contendrá este tipo de ingrediente. La composición según la invención se describe como una emulsión estable, en el sentido de que exhibe buena estabilidad física y química a lo largo del tiempo, incluso a una temperatura superior a la temperatura ambiente (por ejemplo, 45-55°C), como se muestra en los ejemplos descritos más adelante. La ivermectina en la composición según la invención exhibe también, sorprendentemente, una buena estabilidad química en caso de variación del pH. La composición según la invención es ventajosamente una emulsión que incluye: a) una fase oleosa consistente en substancias grasas; b) al menos un emulsionante surfactante; c) ivermectina; d) una mezcla de solvente(s) y/o agente(s) propenetrante(s) para el principio activo, que son selecciona- dos entre propilenglicol, etanol, isopropanol, butanol, N-metil-2-pirrolidona o DMSO, polisorbato 80 y fenoxietanol, y que contiene al menos propilenglicol; e) y agua. Más particularmente, la composición según la invención es una emulsión que incluye: a) una fase oleosa consistente en substancias grasas, b) al menos un emulsionante surfactante, c) ivermectina, d) uno o más solventes y/o agentes propenetrantes para el principio activo, e) uno o más agentes gelificantes f) y agua. La fase oleosa de la composición según la invención puede incluir, por ejemplo, aceites vegetales, minerales, animales o sintéticos, aceites de silicona, alcoholes de Guerbet u otras substancias, y sus mezclas. Como ejemplo de aceite mineral, se pueden mencionar, por ejemplo, aceites de parafina de diversas viscosidades, tales como Primol 352, Marcol 82 o Marcol 152, vendidos por la compañía Esso. Como aceite vegetal, se pueden mencionar el aceite de almendra dulce, el aceite de palma, el aceite de soja, el aceite de sésamo y el aceite de girasol. Como aceite animal, se pueden mencionar la lanolina, el escualeno, el aceite de pescado y el aceite de visón. Como aceite sintético, se pueden mencionar ésteres, tales como el isononanoato... [Seguir leyendo]

1. Uso de ivermectina para producir una composición farmacéutica tópica destinada al tratamiento de la rosácea, cuya composición está en forma de una emulsión constituida por: a) una fase oleosa que incluye substancias grasas, b) al menos un emulsionante surfactante, c) ivermectina, d) una mezcla de solvente(s) y/o agente(s) propenetrante(s) para el principio activo, que son selecciona- dos entre propilenglicol, etanol, isopropanol, butanol, N-metil-2-pirrolidona o DMSO, polisorbato 80 y fe- noxietanol, y que contiene propilenglicol, e) y agua. 2. Uso según la Reivindicación 1, caracterizado por incluir la composición de un 0,001 a un 10% en peso de ivermectina en relación al peso total de la composición. 3. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por ser la composición una emulsión que contiene adicionalmente uno o más agentes gelificantes. 4. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por contener la fase oleosa un aceite sintético y/o un aceite de silicona. 5. Uso según la Reivindicación 4, caracterizado por ser el aceite sintético el palmitato de isopropilo o el miristato de isopropilo. 6. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar el emulsionante surfactante entre el estearato de glicerilo/PEG100, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, el alcohol estearílico polioxietilenado (2) combinado con el alcohol estearílico polietilenado (21), ésteres de sorbitán, tales como el oleato de sorbitán, el sesquioleato de sorbitán o el isoestearato de sorbitán, y éteres de alcoholes grasos. 7. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 3 a 6, caracterizado por seleccionar el agente gelificante entre carbómeros o sílices de aluminio/magnesio. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener la composición, en agua: Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,5 Alcohol estearílico 2,5 Alcohol oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 Monoestearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 2,0 13 0,2 E04728811 05-09-2011   Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sodio al 10% cs pH como % en peso en relación al peso total de la composición. 9. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por contener la composición, en agua: Ivermectina 1,4 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,5 Alcohol estearílico 2,5 Alcohol oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 Monoestearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 2,0 Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 10. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por contener la composición, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Silicato de aluminio y magnesio 1,0 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Estearato de glicerilo/PEG 100 3,0 14 0,2 E04728811 05-09-2011   Cera autoemulsionable 2,0 Ácido palmitoesteárico 2,5 Steareth-20 3,0 Estearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 11. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por contener la composición, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Steareth-2 1,0 Steareth-21 2,0 Silicato de aluminio y magnesio/dióxido de titanio/sílice 1,0 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Estearato de glicerilo/PEG 100 2,0 Cera autoemulsionable 1,0 Ácido palmitoesteárico 2,00 Dimeticona 200-350 cS 0,5 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,00 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 E04728811 05-09-2011   como % en peso en relación al peso total de la composición. 12. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por contener la composición, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Miristato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,0 Alcohol estearílico 2,0 Cera autoemulsionable 0,8 Ácido palmitoesteárico 0,5 Steareth-20 2,0 Palmitato de sorbitán 1,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 13. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por contener la composición, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Silicato de aluminio y magnesio 1,0 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 16 0,15 E04728811 05-09-2011   Estearato de glicerilo/PEG 100 3,0 Cera autoemulsionable 2,0 Ácido palmitoesteárico 3,0 Steareth-20 3,0 Palmitato de sorbitán 2,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 14. Composición farmacéutica tópica destinada a uso humano, caracterizada por ser una emulsión constituida por: a) una fase oleosa que incluye substancias grasas, b) al menos un emulsionante surfactante. c) ivermectina, d) una mezcla de solventes y/o agente(s) propenetrante(s) para el principio activo, que son seleccionados entre propilenglicol, etanol, isopropanol, butanol, N-metil-2-pirrolidona o DMSO, polisorbato 80 y fenoxie- tanol, y que contiene propilenglicol, e) y agua. 15. Composición según la Reivindicación 14, caracterizada por contener adicionalmente uno o más agentes gelificantes. 16. Composición según la Reivindicación 14 ó 15, caracterizada por contener de un 0,001 a un 10% de ivermectina en peso en relación al peso total de la composición. 17. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,5 Alcohol estearílico 2,5 Alcohol oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 17 0,2 E04728811 05-09-2011   Monoestearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 2,0 Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sodio al 10% cs pH como % en peso en relación al peso total de la composición. 18. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ivermectina 1,4 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,5 Alcohol estearílico 2,5 Alcohol oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 Monoestearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 2,0 Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 19. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Silicato de aluminio y magnesio 1,0 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 18 0,2 E04728811 05-09-2011   EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Estearato de glicerilo/PEG 100 3,0 Cera autoemulsionable 2,0 Ácido palmitoesteárico 2,5 Steareth-20 3,0 Estearato de sorbitán 2,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 20. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Steareth-2 1,0 Steareth-21 2,0 Silicato de aluminio y magnesio/dióxido de titanio/sílice 1,0 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Estearato de glicerilo/PEG 100 2,0 Cera autoemulsionable 1,0 Ácido palmitoesteárico 2,00 Dimeticona 200-350 cS 0,5 Propilenglicol 4,0 19 E04728811 05-09-2011   Triacetato de glicerilo 1,00 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 21. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Miristato de isopropilo 4,0 Alcohol cetílico 3,0 Alcohol estearílico 2,0 Cera autoemulsionable 0,8 Ácido palmitoesteárico 0,5 Steareth-20 2,0 Palmitato de sorbitán 1,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 22. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por contener, en agua: Ingredientes % en peso en relación al peso total de la composición Ivermectina 1,00 Glicerol 4,0 Silicato de aluminio y magnesio 1,0 0,15 E04728811 05-09-2011   Para-hidroxibenzoato de metilo 0,2 EDTA disódico 0,05 Ácido cítrico monohidrato 0,05 Palmitato de isopropilo 4,0 Estearato de glicerilo/PEG 100 3,0 Cera autoemulsionable 2,0 Ácido palmitoesteárico 3,0 Steareth-20 3,0 Palmitato de sorbitán 2,0 Dimeticona 20 0,5 Para-hidroxibenzoato de propilo 0,1 Propilenglicol 4,0 Triacetato de glicerilo 1,0 Fenoxietanol 0,5 Hidróxido de sodio al 10% cs pH Agua cs 100 como % en peso en relación al peso total de la composición. 23. Uso de la composición según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 22 para preparar un producto medicinal destinado al tratamiento de afecciones dermatológicas. 24. Uso según la Reivindicación 23, caracterizado por estar destinado el producto medicinal al tratamiento de la rosácea, del acné común, de la dermatitis seborreica, de la dermatitis perioral, de los sarpullidos acneiformes, de la dermatosis acantolítica transitoria y del acné necrótico miliar. 25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, caracterizado por estar destinado el producto medicinal al tratamiento de la rosácea. 21 E04728811 05-09-2011