LOS MEDIOS CONCENTRADOS DE CONTRATE PARA RAYOS X PUEDEN ACTUAR COMO ANTIGENOS UNIVERSALES Y PUEDEN INHIBIR O PREVENIR LAS REACCIONES ALERGICAS.

Medio de contraste para rayos X destinado a ser usado para inhibir,

tratar o prevenir una reacción alérgica en un mamífero que padezca de una reacción alérgica

Los medios concentrados de contraste para rayos X pueden actuar como antígenos universales y pueden inhibir o prevenir las reacciones alérgicas.

Solicitudes afines

Esta solicitud de patente reivindica prioridad al amparo de la ley de patentes 35 USC 119(e) para la Solicitud de Patente Estadounidense que tiene el Nº de Depósito 60/329.027 y fue presentada el 12 de octubre de 2001.

Ámbito de la invención

La presente invención está en general dirigida al uso de medios de contraste para rayos X para bloquear los complejos antígeno-anticuerpo. La presente invención está más específicamente dirigida al uso de medios de contraste como fármacos para inhibir las reacciones alérgicas, para tratar o prevenir la conjuntivitis alérgica y la rinitis alérgica, y a su uso en inmunoterapia "de urgencia" y "de rutina" y en la anafilaxia no responsiva.

Antecedentes de la invención

Ha venido siendo sabido durante muchos años que los individuales medios de contraste ("CM") para rayos X tienen un variable potencial para producir reacciones que se asemejan en todos los aspectos a las reacciones anafilácticas que se producen en algunos individuos sometidos a antígenos a los cuales tienen una conocida hipersensibilidad (Shehadi WH, AJR 1975; 124; 145-152, Lasser EC et al. Radiology 1997; 203; 605-610, Katayama H et al. Radiology 1990; 175; 621-628); véase también Lasser E.C., Int. Arch. Allergy and Immunol., 2000, 123(4), 282-290. Las reacciones a los medios de contrastes para rayos X, sin embargo, se producen en los individuos independientemente de la previa exposición, y nadie ha sido capaz de demostrar de manera fiable la presencia de anticuerpos específicos en estos pacientes o en animales experimentales a los que les fueron inyectados cualesquiera de los medios de contraste, a no ser que estos medios fuesen unidos artificialmente a una proteína antes de la inyección (Carr DH y Walker AC, Br J Radiology 1984; 57; 469-473, Brasch R et al., Invest Radiology 1976; 2; 1-9, Lasser EC et al. AJR 1962; 87; 338-360, Dunn CR, Lasser EC et al. Invest Radiology 1975; 10; 317-322). Mientras que la previa exposición a medios de contraste no es necesaria para que un paciente desarrolle una reacción, las reacciones se producen más comúnmente en los individuos que tienen un historial de alergia de cualquier clase (Katayama H et al., Radiology 1990; 175; 621-628, Lasser EC et al., Radiology 1987; 203; 605-610). Las de la mayoría de las reacciones alérgicas clínicas (no a medios de contraste) se producen cuando una persona es expuesta a un antígeno que tiene las propiedades moleculares de una proteína o de una molécula menor que demostrablemente in vitro se una a una proteína (un "hapteno"). Los medios de contraste para rayos X no tienen ninguno de estos atributos. Algunos medios en desuso manifestaban un grado de unión a algunas proteínas séricas, pero esto nunca era suficiente para permitir que los medios actuasen como haptenos (Lasser EC et al. AJR 1962; 87; 338-360). A la luz de estas consideraciones, las reacciones que a veces se producían tras las inyecciones de medios de contraste fueron denominadas "anafilactoides" en lugar de verdaderas "anafilaxias". Se sabe de la verdadera "anafilaxia" que requiere la liberación de histamina y de otros mediadores que están presentes dentro de células troncales o de células basofílicas. Las primeras pueden encontrarse dentro de los tejidos, mientras que las últimas están presentes en la corriente sanguínea. Mientras que pudo demostrarse que se produce liberación de histamina en reacciones a los medios de contraste para rayos X (Lasser EC, Walters AJ et al., Radiology 1971; 100; 683-686, Siegle RL y Lieberman P Invest Radiology 1976; 11; 98-101), el exacto mecanismo en virtud del cual esto se producía ha venido siendo desconocido hasta hace poco.

Empleando un ensayo altamente sensible para la complejación de anticuerpo-antígeno (inhibición de la hemaglutinación pasiva de las células rojas de la sangre), descubrimos que consideramos la respuesta a este problema. Ovalbúmina y gamma-globulina (Sigma) fueron unidas a células rojas de la sangre de ovejas estabilizadas con glutaraldehido (Inter-Cell Technologies, Hopewell, N.J.). Se usó bencidina bis-diazotizada para unir la ovalbúmina a las células rojas de la sangre. La gamma-globulina se unió directamente. Tanto en el caso de la ovalbúmina como en el caso de la gamma-globulina, se dejaron las células rojas de la sangre sensibilizadas en incubación con cada uno de los medios de contraste (metilglucamina iotalamato [CONRAY; 282 mg de yodo/ml, Mallinckrodt Medical, St Louis MO], ioversol [OPTIRAY 320; 320 mg de yodo/ml, Mallinckrodt], IOXAGLATO [BEXABRIX; 320 mg de yodo/ml, Mallinckrodt] e IOTROLAN [ISOVIST; 300 mg de yodo/ml, Schering Pharmaceutical; Berlín, Alemania]) y los anticuerpos a temperatura ambiente por espacio de 2-3 horas antes de la evaluación del potencial de medios de contraste para competir con la ovalbúmina o la gamma-globulina fijada para sus respectivos anticuerpos y para con ello funcionar como "pseudoantígenos". Si no se producía competición, había una visible aglutinación que cubría áreas variables de la base del pocillo de microtitulación, en dependencia de la concentración del título de anticuerpos. Cuando se producía competición, había una disminución del diámetro de la aglutinación, en dependencia del título de anticuerpos que podía compararse con un control, al usarse salina en sustitución del CM (CM = medio de contraste). Con completa competición (inhibición), no era visible aglutinación y las células rojas de la sangre formaban un pequeño botón de células en el fondo del pocillo de la placa de microtitulación. La aglutinación visible fue evaluada sobre la base de una escala de 1 a 4 cruces. Fueron también realizados estudios en los que las células rojas de la sangre fueron incubadas con CM antes o después de la unión del antígeno al BDB (BDB = agente de acoplamiento de bencidina bis-diazotizada) o a las células rojas de la sangre para determinar si la competición del CM con el antígeno podría en realidad representar un desplazamiento del CM desde la superficie de las células rojas de la sangre.

Se descubrió que los medios de contraste pueden de hecho actuar como un antígeno y combinarse con anticuerpos (Lasser EC y Lamkin GE Academic Radiology 1998; 5 (supl. 1; S95-S98)). Esto quedó demostrado cuando, a varias concentraciones, los medios de contraste individuales inhibían la aglutinación de ovalbúmina unida a células rojas de la sangre o de gamma-globulina unida a las células rojas de la sangre en presencia de sus respectivos anticuerpos, redundando así en un botón de células, en lugar de en una aglutinación, en el fondo del pocillo de microtitulación. La Tabla I indica los resultados de este experimento:

Los resultados que se indican en la Tabla I demuestran que varios medios de contraste compiten exitosamente por la unión a los anticuerpos que están a la espera de los antígenos de las células rojas de la sangre, haciendo con ello que los anticuerpos no estén disponibles para estos antígenos. Adicionales estudios indicaron que esto se producía con la máxima facilidad en las soluciones de CM concentradas y que los de la mayoría de los medios de contraste que están actualmente en uso tienden a agregarse en distintos grados, y esto era particularmente cierto en las soluciones más concentradas.

Se sabe de la ovalbúmina que se fija sobre la parte variable de la molécula de inmunoglobulina (Fab), mientras que se sabe de la gamma-globulina que se une a la parte constante de la inmunoglobulina específica (Fc) (Frick OL en Basic & Clinical Immunology 2ª Edición, Fundenberg, Stites, Caldwell y Wells redactores en jefe; Lange Madical Publications; Capítulo 22; Immediate Hypersensitivity). Posteriormente fue sometido a ensayo el potencial de una molécula de contraste para competir con el polen de ambrosía en un modelo de rata in vivo sensibilizada con ambrosía (y para con ello inhibir el desarrollo de conjuntivitis por polen de ambrosía). Los datos disponibles hasta la fecha sugieren que con aplicación local la molécula de contraste utilizada (IODIXANOL; Nycomed, Oslo, Noruega) proporciona un grado de protección compitiendo exitosamente con la aplicación local de antígeno de ambrosía e inhibiendo así el potencial del antígeno para fijarse con su sitio de fijación específica a IgE...

1. Medio de contraste para rayos X destinado a ser usado para inhibir, tratar o prevenir una reacción alérgica en un mamífero que padezca de una reacción alérgica.

2. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X inhibe, trata o previene una reacción alérgica bloqueando la adversa formación de complejos antígeno-anticuerpo.

3. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de medios de contraste no iónicos diméricos o derivados de medios de contraste no iónicos desyodados.

4. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X está en forma de dímero.

5. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X es no iónico.

6. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X está en forma agregada.

7. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X es administrado de una manera seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa o tópica.

8. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1, donde el medio de contraste para rayos X es triyodado y completa o parcialmente sustituido, existiendo mitades de benceno en la forma de monómero o dímero.

9. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 2, donde el anticuerpo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de IgAl, IgA2, IgD, IgE, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 e IgM.

10. Medio de contraste para rayos X que está destinado a ser usado para tratar la anafilaxia mediante la administración de una cantidad de 0,1 gramos a 40 gramos del medio de contraste para rayos X a una persona que padezca de cualquier forma o grado de anafilaxia.

11. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 10, donde el medio de contraste es cualquier medio de contraste no iónico dimérico.

12. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 10, donde el medio de contraste para rayos X es administrado subcutáneamente en una terapia de desensibilización a los antígenos para inhibir la anafilaxia local o sistémica resultante del antígeno que es objeto de la desensibilización.

13. Medio de contraste para rayos X destinado a ser usado para prevenir la adversa formación de complejos antígeno-anticuerpo in vivo y para así inhibir, tratar o prevenir una reacción alérgica administrando de 0,1 a 40 gramos de medio de contraste para rayos X a una persona.

14. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 13, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de medios de contraste no iónicos diméricos.

15. Medio de contraste para rayos X destinado a ser usado para tratar o prevenir la conjuntivitis alérgica mediante la administración de 0,1 a 3 ml del medio de contraste para rayos X a un ojo que padezca de conjuntivitis alérgica.

16. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 15, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de medios de contraste no iónicos diméricos.

17. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 16, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de IOTROLAN e IODIXANOL.

18. Medio de contraste para rayos X destinado a ser usado en el tratamiento de la rinitis alérgica administrando de 0,1 a 3 ml del medio de contraste para rayos X mediante instilación gota a gota al interior de la nariz de un mamífero que padezca de rinitis alérgica o se vea expuesto a un potencial alergeno nasal conocido.

19. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 18, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de medios de contraste no iónicos diméricos.

20. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 19, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de IOTROLAN e IODIXANOL.

21. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 1 o la reivindicación 10, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de IOXAGLATO e IODIXANOL.

22. Medio de contraste para rayos X según la reivindicación 13, 15 o 18, donde el medio de contraste para rayos X es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de IOTROLAN e IODIXANOL.