AGENTES DE CONTRASTE.

Fórmula (I) **Fórmula** en la que: cada R 1 es independientemente el mismo o diferente e indica un resto - (CX2)n-R 3 -R;

R 2 indica un hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-C4 donde el grupo alquilo puede estar sustituido con hidroxilo o grupos amino e interrumpido por un átomo de oxígeno; cada R 3 es independientemente el mismo o diferente e indica un resto de fórmula - NR 5 - COen la que R 5 tiene el significado de R 2 ; X indica hidrógeno e hidroxilo; n es un número entero de 1 a 4 y cada R es independientemente el mismo o diferente e indica un grupo fenilo triyodado, sustituido además con dos grupos R 4 de los que cada R 4 es el mismo o diferente y se seleccionan de grupos de las fórmulas: -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH-(CH2-OH)2 -CON-(CH2-CH2-OH)2 -CONH2 -CONHCH3 -NHCOCH2OH -N(COCH3)H -N(COCH3)-alquilo C1-3 -N(COCH3) - mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N(COCH2OH) - hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1-4 mono, bis o trihidroxilado. -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1-4 mono, bis o trihidroxilado. -N(COCH2OH)2 -CON(CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH) -CONH-C(CH2 -OH)3 y -CONH-CH(CH2-OH) (CHOH -CH2-OH) y sales o isómeros ópticamente activos de los mismos

Campo Técnico de la Invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen dichos compuestos, donde los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto central alifático que contiene funciones amida que permiten la disposición de tres grupos fenilo yodados unidos a las mismas. Descripción de la Técnica relacionada

Todas las imágenes de diagnóstico se basan en conseguir diferentes niveles de las señales de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así en la formación de imágenes por rayos X, por ejemplo, para que sea visible una estructura corporal dada en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores se denomina con frecuencia contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a medios para mejorar el contraste en la formación de imágenes para diagnóstico puesto que cuanto mayor es el contraste entre una estructura del cuerpo y sus alrededores, mayor es la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Por otra parte, cuanto mayor es el contraste menores son las estructuras del cuerpo que se pueden visualizar en los procedimientos de formación de imágenes, es decir, el contraste aumentado puede conducir a resolución espacial aumentada.

La calidad de las imágenes de diagnóstico depende enormemente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de la formación de imágenes y la relación del nivel de contraste al nivel de ruido se puede ver así que representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para imágenes de diagnóstico.

Conseguir mejoras en dicho factor de calidad del diagnóstico ha sido desde hace mucho tiempo y continúa siendo un objetivo importante. En técnicas tales como rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y ultrasonidos, una propuesta para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales que mejoren el contraste, formulados como medio de contraste en la región del cuerpo de la que se están formando las imágenes.

Así, en ejemplos recientes de rayos X de agentes de contraste fueron sales de bario inorgánicas insolubles que mejoraron la atenuación de los rayos X en las zonas del cuerpo en que se distribuían. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha estado dominado por compuestos que contienen yodo, solubles. Los medios de contraste comerciales disponibles, que contienen agentes de contraste yodados normalmente se clasifican como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gastrografen™), dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Hexabrix™), monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Omnipaque™), iopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Isovue™), iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo el nombre comercial y Visipaque™).

Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales más usados de manera generalizada, tales como los mencionados anteriormente se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se usan en más de 20 millones de exámenes por rayos X anualmente en los EE.UU. y se considera aceptable el número de reacciones adversas. Sin embargo, como un examen de rayos X mejorado con contraste requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medio de contraste administrado en una dosis total, hay un continuo empuje para proporcionar medio de contraste mejorado.

La utilidad del medio de contraste está gobernado en gran parte por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por efectos adversos que puede tener en el individuo al que se administra el medio de contraste y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Puesto que tales medios se usan normalmente para fines de diagnóstico más bien que para conseguir efecto terapéutico directo, generalmente es deseable proporcionar medios que tengan tan poco efecto como sea posible en los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo ya que esto conducirá a disminuir la toxicidad y disminuir el efecto clínico adverso. Se contribuye a la toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste por los componentes del medio de la formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo así como el propio agente de contraste y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también por sus metabolitos.

Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o su falta del medio de contraste.

Son características deseables de un agente de contraste yodado la baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad), baja viscosidad del medio de contraste en que se disuelve el compuesto, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido en yodo (medido con frecuencia en g de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración). El agente de contraste yodado también debe ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso y queda en disolución durante el almacenaje.

Las osmolalidades de los productos comerciales y en particular de los compuestos no iónicos son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos aunque aún hay lugar para mejora. En angiografía coronaria por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis de inyección intravenosa rápida de medio de contraste ha causado diversos efectos secundarios. En este procedimiento, el medio de contraste más bien que la sangre fluye por el sistema durante un corto peryodo de tiempo y diferencias en la naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y la sangre que reemplaza pueden causar efectos adversos indeseables tales como arritmias, prolongación del QT y reducción en la fuerza contractora cardíaca. Tales efectos se ven en particular con agentes de contraste iónicos en que los efectos osmotóxicos están asociados con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Se desean en particular medios de contraste que sean isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos corporales. El medio de contraste osmolar bajo presenta baja toxicidad renal que es deseable en particular. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

Para mantener el volumen de inyección del medio de contraste tan bajo como sea posible es muy deseable formular medio de contraste con alta concentración de yodo/ml y mantener aún la osmolalidad del medio a un nivel bajo, de preferencia por debajo de o cerca de la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monoméricos no iónicos y en particular dímeros de bis(triyodofenilo) no iónicos tales como iodixanol (patente europea EP 108638) ha proporcionado medio de contraste con osmotoxicidad reducida permitiendo que se alcance una concentración de yodo eficaz de contraste con disolución hipotónica e incluso se ha permitido la corrección del desequilibro iónico por inclusión de iones de plasma al tiempo que aún se mantiene el medio de contraste Visipaque™ a la osmolalidad deseada (documento WO 90/01194 y documento WO 91/13636).

El medio de contraste de rayos X a alta concentración de yodo comercial presenta viscosidad relativa alta, que oscila desde aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPas a temperatura normal. Generalmente, el medio de contraste en el caso de que el agente que mejora el contraste sea un dímero presenta mayor viscosidad que el correspondiente medio de contraste en el caso de que el agente que mejora el contraste sea el monómero correspondiente al dímero. Tales altas viscosidades pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste, requiriendo agujas de calibre relativamente grande o alta presión aplicada y se pronuncian en particular en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas que requieren la rápida administración de la inyección intravenosa rápida, por ejemplo, en angiografía.

Se han propuesto agentes de contraste de rayos X... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

en la que:

cada R1 es independientemente el mismo o diferente e indica un resto - (CX2)n-R3-R;

R2 indica un hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-C4 donde el grupo alquilo puede estar sustituido con hidroxilo o grupos amino e interrumpido por un átomo de oxígeno;

cada R3 es independientemente el mismo o diferente e indica un resto de fórmula - NR5- CO-en la que R5 tiene el significado de R2;

X indica hidrógeno e hidroxilo;

n es un número entero de 1 a 4 y

cada R es independientemente el mismo o diferente e indica un grupo fenilo triyodado, sustituido además con dos grupos R4 de los que cada R4 es el mismo o diferente y se seleccionan de grupos de las fórmulas:

- CONH-CH2-CH2-OH

- CONH-CH2-CHOH-CH2-OH

- CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH

- CONH-CH-(CH2-OH)2

- CON-(CH2-CH2-OH)2

- CONH2

- CONHCH3

- NHCOCH2OH

- N(COCH3)H

- N(COCH3)-alquilo C1-3

- N(COCH3) - mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4

- N(COCH2OH) - hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4

- N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1-4 mono, bis o trihidroxilado.

- N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1-4 mono, bis o trihidroxilado.

- N(COCH2OH)2

- CON(CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)

- CONH-C(CH2 -OH)3 y -CONH-CH(CH2-OH) (CHOH -CH2-OH) y sales o isómeros ópticamente activos de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que X indica un átomo de hidrógeno y en el que cada R5 indica un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que cada n es el mismo o diferente e indica los números enteros de 1, 2 ó 3.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R2 indica hidrógeno o metilo.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que cada R4 es igual.

6. Compuestos según las reivindicaciones precedentes que son: N,N',N"-Tris-{2,4,6-triyodo-3[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil]-5-(2,3,4-trihidroxibutirilamino)fenil}-carbamoiletilmetano; N,N',N"-Tris-{2,4,6-triyodo-3[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil]-5-(2,3-dihidroxibutirilamino)fenil}-carbamoiletilmetano; N,N',N"-Tris-[(3(N-metil-2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-(2,3-dihidroxipropionilamino)fenil)carbamoilmetiletano; N,N',N"-Tris-[(3(N-2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-(2,3,4-trihidroxibutirilamino)fenil) carbamoilmetiletano y

N1,N6-Bis-[2-(N-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-hidroxi-acetilamino)-2,4,6-triyodoisoftalilaminoihexil]-N4'-(2,3-dihidroxi-propixi-propil)-5-(2-hidroxi-acetilamino)-2,4,6-triyodoisoftalamida.

7. Una composición de diagnóstico de rayos X que comprende un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. N(3-alilcarbamoil-5-clorocarbonil-2,4,6-triyodo-fenil)-1-acetoxiacetamida.