FORMAS CRISTALINAS DE UN DERIVADO DE IMIDAZOL.
Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,
5-c]piridin-1-il)fenil]etil-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que
- tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y
- está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante la irradiación con radiación Cu Ka que incluye picos principales a 2-Thetaº 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 y 25,7 ± 0,,2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/000754.
Solicitante: RAQUALIA PHARMA INC.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2, AZA 5-GOCHI,TAKETOYO-CHO CHITA-GUN AICHI-K.
Inventor/es: KATO,TOMOKI, HARUTA,NAOAKI,PFIZER JAPAN INC, LI,ZHENG JANE,PFIZER GLOBAL R&D, NUMATA,TOYOHARU,C/O RAQUALIA PHARMA INC, TRASK,ANDREW VINCENT,PFIZER GLOBAL R&D.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Formas cristalina de un derivado de imidazol.
La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina).
Más particularmente, la invención se refiere a las formas polimórficas conocidas como A y B, y a procedimientos para la preparación de composiciones que los contienen y a los usos de dichos polimorfos.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida se desvela en el documento WO-A-02/32900 como un antagonista del receptor EP4, que es útil en el tratamiento o alivio del dolor e inflamación y otros trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis, en particular osteoartritis.
El uso de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino) carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en el tratamiento de artritis reumatoide se desvela también en el documento WO-A-02/32422. Adicionalmente, el uso de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en el tratamiento de enfermedades relacionadas con IL-6, tales como cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, esclerosis y reacciones al trasplante de órganos, se desvela en el documento WO-A-03/086371.
Los procedimientos conocidos previamente de preparación de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, descritos en el documento WO-A-02/32900, han producido un solvato inestable, que puede ser una forma isomórfica de la forma cristalina C.
Un objetivo de esta invención es proporcionar una forma cristalina, esencialmente pura, cristalina, farmacéuticamente adecuada, de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida que pueda prepararse de forma fácil, económica y reproducible para su uso en una formulación farmacéutica que tenga características de rendimiento invariables tales como las relacionadas con estabilidad y biodisponibilidad.
Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que este objetivo se ha conseguido mediante la presente invención, que proporciona formas polimórficas cristalinas, esencialmente puras, de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida conocidas como Forma Polimórfica A y Forma Polimórfica B, y un procedimiento inventivo para la preparación de cada una de ellas. Se descubrió que la Forma Polimórfica A era la más estable de las formas identificadas. Es anhidra, cristalina, no higroscópica, de alto punto de fusión y tiene propiedades en estado sólido aceptables para el desarrollo de una forma farmacéutica sólida. Se descubrió también que la Forma Polimórfica B era estable y adecuada para su uso en una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que
También, se proporciona un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica B, que
Aún adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la presente invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
También, la invención proporciona el compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento para tratar dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide en un animal, incluyendo un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento Finalmente, la invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, se caracteriza adicionalmente por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la que presenta un acontecimiento térmico endotérmico a 160ºC.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, se caracteriza además adicionalmente por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción a 2985, 2920, 2871, 1706, 1641, 1596, 1515, 1456, 1369, 1340, 1294, 1249, 1224, 1164, 1124, 1091, 1016, 902, 815, 659, 574 y 549 cm-1.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, se caracteriza adicionalmente por calorimetría de exploración diferencial (DSC) porque presenta un acontecimiento endotérmico a 178ºC.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, se caracteriza además adicionalmente por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción únicas a 3443, 3296 y 1704 cm-1.
Se describen adicionalmente las Formas Cristalinas C, D, y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, cristalina, esencialmente pura. Se apreciará que estas Formas Cristalinas no deben considerarse únicamente como intermedios sintéticos que pueden procesarse adicionalmente hasta obtener las Formas Polimórficas A y B de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, sino que tienen también las mismas propiedades terapéuticas. Sin embargo, las Formas Cristalinas C, D y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, no son tan adecuadas como las Formas Polimórficas A y B para su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas, principalmente debido a que las primeras Formas Cristalinas son menos estables.
Las Formas Cristalinas C, D y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, se caracterizan por PXRD y calorimetría de exploración diferencial (DSC), como se detalla en la Tabla 1:
La expresión "esencialmente puro" cuando se usa en el presente documento se refiere a una pureza de al menos el 95% en peso. Más preferentemente, "esencialmente puro" se refiere a una pureza de al menos el 98% en peso y aún más preferentemente se refiere a una pureza de al menos el 99% en peso.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Formas Polimórficas A y B de la presente invención, son útiles para el tratamiento general del dolor.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoras principales y se activa mediante estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (véase Millan,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil} amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que
2. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta un acontecimiento endotérmico a 160ºC en la calorimetría de exploración diferencial (DSC).
3. Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil} amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica B, que
4. El compuesto de la reivindicación 3, que presenta un acontecimiento endotérmico a 178ºC en la calorimetría de exploración diferencial (DSC).
5. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como un medicamento.
7. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un procedimiento para tratar dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide en un animal, incluyendo un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento.
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