FLUORACION EN FASE SOLIDA DE URACILO.

Un procedimiento para la producción de [18F]fluorouracilo que comprende el tratamiento de un precursor unido a soporte sólido de fórmula (Ia):

Fluoración en fase sólida de uracilo.

La presente invención se refiere a procedimientos novedosos para la producción de indicadores radiomarcados, en particular para la producción de 5[¹⁸F]fluorouracilo que puede ser adecuado para su uso como radioindicadores de Tomografía de Emisión de Positrones (PET). La invención también comprende kits radiofarmacéuticos que usan estos procedimientos novedosos.

El radioisótopo preferido para PET, ¹⁸F, tiene una vida media relativamente corta de 110 minutos. Por lo tanto, los indicadores marcados con ¹⁸F para PET tienen que sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible, y de forma ideal en el transcurso de una hora de uso clínico. Los procedimientos sintéticos convencionales para introducir flúor-18 son relativamente lentos y requieren una reacción posterior de purificación (por ejemplo, por HPLC) lo que significa que es difícil obtener el indicador marcado con ¹⁸F para uso clínico con buen rendimiento radioquímico. También existe la necesidad de una automatización para proteger al operador de la exposición a radiación. Muchas radiofluoraciones son procedimientos complicados y es necesario simplificarlos para facilitar la automatiza- ción.

La presente invención proporciona procedimientos en fase de solución y en fase sólida para producir indicadores marcados con ¹⁸F rápidamente y con una elevada actividad específica evitando al mismo tiempo etapas de purificación que requieren mucho tiempo, de tal forma que el indicador marcado con ¹⁸F resultante sea adecuado para su uso en PET. Los procedimientos en fase sólida también se prestan a automatización con las ventajas de facilidad de producción y mayor procesamiento. La invención también comprende kits radiofarmacéuticos que usan estos procedimientos y por lo tanto proveen al radiofarmacéutico o médico de medios convenientes de preparación de un indicador marcado con ¹⁸F.

Se describen procedimientos de fluoración nucleófila en fase sólida en la Solicitud de Patente Internacional, en tramitación junto con la presente, PCT/GB02/02505.

Sutcliffe-Goulden et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(14), 1501-3 describe una síntesis en fase sólida de péptidos marcados con [¹⁸F] para PET usando un enfoque de grupo prostético.

Iwata y col., Applied Radiation and Isotopes, Pergamon Press Ltd, Exeter, Gb (09-2002), 57(3), 347-352 describe triflato de [¹⁸F]fluorometilo y su uso en la preparación de [¹⁸F]colina.

Visser y col., Nuclear Medicine Communications (1985), 6, 455-459 describe la síntesis y la biodistribución de [¹⁸F]-5-fluorocitosina.

Visser y col., European Journal of Nuclear Medicine (1989), 15(5), 225-9 describe una síntesis electrófila de [¹⁸F]fluorouracilo y su uso como un agente de pronóstico.

Labroo y col., International Journal of Peptide and Protein Research (1991), 37(5), 430-439 describe la fluoración electrófila de ciertos péptidos.

El documento WO97/42203 describe un procedimiento y dispositivo para sintetizar compuestos marcados.

El documento US5312592 describe un aparato para la fabricación de productos radiofarmacéuticos.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un indicador marcado con ¹⁸F que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ia):

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6 amida del mismo, en la que Y^- es un anión, preferentemente anión trifluorometilsulfonato (triflato) y el Enlazador es como se describe a continuación;

con ¹⁸F^- para producir el indicador marcado con de fórmula (IIa)

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o de alquil C_1-6 amida del mismo;

opcionalmente seguido de:

El compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse convenientemente a partir de una resina funcionalizada disponible en el mercado tal como una resina de Merrifield o resina de Wang. Adecuadamente, un hidroxiyodoarilo (tal como un yodofenol) que contiene un grupo ENLAZADOR se trata con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y después se añade a la resina, hinchada previamente con un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida y se deja reaccionar a temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 80ºC. Los reactivos en exceso pueden retirarse por lavado de la resina con más cantidad de disolvente inerte. La resina funcionalizada con yodofenol resultante puede tratarse después con una fuente de aniones acetato (tal como ácido acético, anhídrido acético o cloruro de acetilo) en presencia de un agente de oxidación, tal como peróxido de hidrógeno para proporcionar la resina funcionalizada con diacetoxi-yodofenilo correspondiente. Después, la resina funcionalizada con diacetoxi-yodofenilo puede agitarse en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido acético a una temperatura baja, adecuadamente de -40ºC a 10ºC antes de la adición del indicador, funcionalizado adecuadamente como un ácido borónico o derivado de triorganoestaño (adecuadamente trialquilestaño) que puede acoplarse con la resina a una temperatura no extrema. Como en etapas anteriores, el compuesto deseado de fórmula (Ia) puede separarse por filtración y lavado con un disolvente inerte.

A medida que se retira el indicador marcado con ¹⁸F de fórmula (IIa) de la fase sólida en solución, todo el precursor que no ha reaccionado permanece unido a la resina y puede separarse por filtración simple, evitando de esta manera la necesidad de una purificación complicada, por ejemplo por HPLC. El indicador marcado con ¹⁸F de fórmula (IIa) puede limpiarse mediante retirada del exceso de F^-, por ejemplo, por cromatografía de intercambio iónico y/o por retirada de cualquier disolvente orgánico. El indicador marcado con ¹⁸F de fórmula (IIa) puede prepararse adicionalmente después en una formulación acuosa para el uso clínico.

En los compuestos de fórmula (Ia) y en los siguientes aspectos mas específicos de la invención, el "SOPORTE SÓLIDO" puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea insoluble en cualquier disolvente que se use en el procedimiento pero al que pueden unirse covalentemente el ENLAZADOR y/o el indicador. Los ejemplos de SOPORTE SÓLIDO incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede estar injertado en bloque, por ejemplo, con polietilenglicol), poliacrilamida o polipropileno, o recubierto con vidrio o silicio con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o pines, o en forma de un recubrimiento sobre la superficie interna de un En los compuestos de fórmula (Ia), el "ENLAZADOR" sirve para separar lo suficiente el sitio reactivo de la estructura de soporte sólido de manera que se maximice la reactividad. En los compuestos de fórmula (Ia), el ENLAZADOR se selecciona entre:

en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y R^L es un hidrógeno o alquilo C_1-6.

Como será evidente para la persona experta en la materia, puede ser necesario proteger grupos funcionales...

1. Un procedimiento para la producción de [¹⁸F]fluorouracilo que comprende el tratamiento de un precursor unido a soporte sólido de fórmula (Ia):

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6 amida del mismo, en el que Y^- es un anión, preferentemente anión trifluorometilsulfonato (triflato) y el Enlazador se selecciona entre:

en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y R^L es hidrógeno o alquilo C_1-6;

con ¹⁸F^- para producir el indicador marcado de fórmula (IIa)

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6-amida del mismo, opcionalmente seguido de:

2. Un procedimiento para la producción de un indicador marcado con ¹⁸F que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIa):

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6 amida del mismo, en el que Y^- es como se ha definido en la reivindicación 1, y el anillo de fenilo B está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, hidroxi, alcoxi C_1-6, amino, hidroxialquilo C_1-6 y nitro;

con ¹⁸F^- para producir el indicador marcado de fórmula (IIa) como se ha definido en la reivindicación 1 o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6 amida del mismo, opcionalmente seguido de:

3. Un procedimiento para la producción un indicador marcado con ¹⁸F de fórmula (IIa) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para su uso en PET.

4. Un compuesto de fórmula (Ia):

o un derivado de alquil C_1-6 éster, haloalquil C_1-6 éster, alquil C_1-6 éter o alquil C_1-6 amida del mismo, en el que Y^- es un anión, preferentemente anión trifluorometilsulfonato (triflato) y el Enlazador se selecciona entre:

en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y R^L es hidrógeno o alquilo C_1-6.

5. Un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ¹⁸F para su uso en PET, que comprende:

6. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ¹⁸F para su uso en PET que comprende: