FLUORACION EN FASE SOLIDA DE BENZOTIAZOLES.
(Ib)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+-TRAZADOR
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03005574GB.
Solicitante: GE HEALTHCARE LIMITED
HAMMERSMITH IMANET LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: AMERSHAM PLACE,LITTLE CHALFONT BUCKINGHAMSHIR.
Inventor/es: BRADY,FRANK,9 HARCOURT HOUSE, LUTHRA,SAJINDER KAUR,HAMMERSMITH IMANET LIMITED, GIBSON,ALEXANDER MARK,AMERSHAM PLC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K51/04G
- C07D277/66 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › con ciclos o sistemas cíclicos aromáticos unidos en posición 2.
Clasificación PCT:
- A61K51/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Compuestos orgánicos.
- C07B59/00 C07 […] › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Fluoración en fase sólida de benzotiazoles.
La presente invención se refiere a procedimientos en fase sólida novedosos para la producción de trazadores radiomarcados, en particular para la producción de compuestos de benzotiazol marcados con 18F que pueden ser adecuados para usar como radiomarcadores de Tomografía de Emisión de Positrones (PET). La invención también comprende kits radiofarmacéuticos que usan estos procedimientos novedosos.
El radioisótopo favorecido por PET, 18F, tiene una semivida relativamente corta de 110 minutos. Los trazadores marcados con 18F para PET tienen por lo tanto que sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible, e idealmente dentro de una hora de uso clínico. Los procedimientos sintéticos estándar para introducir flúor-18 son relativamente lentos y requieren purificación tras reacción (por ejemplo, por HPLC) lo que significa que es difícil obtener el trazador marcado con 18F para uso clínico en rendimiento radioquímico bueno. Hay también una necesidad de automatización para proteger el operador de exposición a radiación. Muchas radiofluoraciones son procedimientos complicados y es necesario simplificarlas para facilitar automatización.
La presente invención proporciona procedimientos en fase sólida para producir trazadores marcados con 18F rápidamente y con actividad específica alta permitiendo aún etapas de purificación que consumen tiempo, de tal forma que el trazador marcado con 18F resultante sea adecuado para usar en PET. Los procedimientos en fase sólida también se prestan ellos mismos a automatización con ventajas e facilidad de producción y rendimiento más grande. La invención también comprende kits radiofarmacéuticos que usan tales procedimientos y proporcionan así al radiofarmacéutico o trabajador clínico con un medio conveniente de preparar un trazador marcado con 18F.
Diversos compuestos de benzotiazol sustituidos, que tienen utilidad para formación de imágenes in vivo de enfermedad de Alzheimer se han descrito en el documento WO02/16333. Los procedimientos de fluoración nucleofílicos en fase sólida se describen en la Solicitud de Patente Internacional en trámite junto con el presente documento PCT/GB02/02505.
El documento WO 02/070020 describe precursores poliméricos de compuestos radiomarcados y procedimientos de fabricar y usar el mismo.
El documento WO 01/14354 describe compuestos de benzazol sustituidos y su uso como agentes antitumorales, se describe un ejemplo de radiofluoración electrófila en fase de solución de dicho compuesto.
El documento WO 03/068269 describe ciertos benzotiazoles radiomarcados para formación de imágenes in vivo de placas amiloides.
En un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un trazador marcado con 18F que comprende tratamiento de un precursor unido a soporte sólido de fórmula (Ib)
Y-
en la que Y- es un anión, el SOPORTE SÓLIDO y el ENGARCE son según se definen más adelante y el TRAZADOR es de fórmula (Ab1)
en la que:
R1 y R2 están seleccionados independientemente de hidrógeno, un grupo protector (seleccionado de alcoxicarbonilo (tal como t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida, fluorofenilmetoxicarbonilo y formamida), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
R8 es hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
con la condición de que sólo uno de R5 y R8 sea un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
con 18F- para producir el trazador marcado de fórmula (IIb);
18F-TRAZADOR (IIb)
en la que el TRAZADOR es según se define para el compuesto de fórmula (Ib) salvo porque uno de R5 y R8 es un enlace al 18F en vez de un enlace al grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); opcionalmente seguido por:
(i) eliminación del 18F- en exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) eliminación de cualesquiera grupos protectores; y/o
(iii) eliminación de disolvente orgánico; y(o
(iv) formulación del compuesto resultante de formula (IIb) como una solución acuosa.
Según se elimina de la fase sólida el trazador 18F de la fórmula (IIb) dentro de solución, todo el precursor no reaccionado permanece unido a la resina y puede separarse por filtración simple, obviando así la necesidad de purificación complicada, por ejemplo por HPLC. El trazador marcado con 18F de formula (IIb) puede limpiarse por eliminación de F- en exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico y/o por eliminación de cualquier disolvente orgánico. El trazador marcado con 18F resultante de formula (IIb) puede después prepararse adicionalmente dentro de una formulación acuosa para uso clínico.
En los compuestos de fórmula (Ib) y en los siguientes aspectos de la invención, el "SOPORTE SÓLIDO" es insoluble en cualesquiera disolventes a usarse en el procedimiento salvo a los que pueden estar unidos covalentemente el ENGARCE y/o el TRAZADOR. El SOPORTE SÓLIDO es un polímero seleccionado de poliestireno (que puede injertarse en bloque, por ejemplo con polietilenoglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o sílice revestidos con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de partículas discretas pequeñas como perlas o clavijas, o como un revestimiento en la superficie interna de un cartucho o sobre un recipiente microfabricado.
En los compuestos de fórmula (Ib) y en los siguientes aspectos de la invención, el "ENGARCE" sirve para separar el sitio reactivo suficientemente desde la estructura de soporte sólido tal como para maximizar reactividad. El ENGARCE está seleccionado de:
en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y RL es hidrógeno o alquilo C1-6.
Como será patente para una persona experta en la técnica, puede ser necesario proteger grupos funcionales en el TRAZADOR para evitar reacciones indeseadas durante el procedimiento de radiomarcado. Se puede lograr tal protección usando procedimientos estándar de química de grupos protectores. Después de que el radiomarcado está completo, cualesquiera grupos protectores pueden eliminarse por procedimientos simples que son también estándar en la técnica. Se pueden encontrar metodologías de protección y desprotección adecuadas, por ejemplo, en Protection Groups in Organic Síntesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc. Los grupos protectores de aminas preferidos incluyen alcoxicarbonilo (tal como t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida, fluorenilmetoxicarbonilo y formamida. Los grupos protectores hidroxi preferidos incluyen grupos éteres de alquilo o de bencilo, grupos éteres de alcoximetilo, grupos alcoxicarbonilos (tales como t-butilcarbonilo) y grupos sililo. Tales grupos protectores pueden eliminarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Tal desprotección se puede llevar a cabo usando catalizador de ácido o base provisto de soporte sólido que vuelva innecesaria la necesidad de neutralización tras desprotección.
El tratamiento del compuesto de fórmula (Ib) con 18F- se puede llevar a cabo por tratamiento con cualquier fuente adecuada de 18F-, tal como Na 18F, K 18F, Cs 18F, fluoruro 18F...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con 18F que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ib)
Y-
en la que:
Y- es un anión,
el SOPORTE SÓLIDO es un polímero seleccionado de poliestireno que está opcionalmente injertado en bloque, poliacrilamida, y polipropileno o vidrio o sílice revestidos con dicho polímero,
el ENGARCE está seleccionado de:
en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y RL es hidrógeno o alquilo C1-6; y
en las que cada anillo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y el TRAZADOR es de fórmula (Ab1)
en la que:
R1 y R1 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1- 6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y un grupo protector seleccionado de alcoxicarbonilo (tal como t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida, fluorenilmetoxicarbonilo y formamida;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
R8 es hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
con la condición de que sólo uno de R5 y R8 sea un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib);
con 18F- para producir el trazador marcado de fórmula (IIb)
18F-TRAZADOR (IIb)
en la que el TRAZADOR es según se define para el compuesto de fórmula (Ib) salvo porque uno de R5 y R8 es un enlace al 18F en vez de un enlace al grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); opcionalmente seguido por:
2. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el ENGARCE está seleccionado de:
3. Un procedimiento para la preparación de un trazador marcado con 18F de fórmula (IIb) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para usar en PET.
4. Un compuesto de fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 ó 2.
5. Un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con 18F para usar en PET, que comprende:
6. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con 18F para usar en PET, que comprende:
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