PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA EL CONTROL CONTINUO DE LA CONCENTRACION DE UN ANALITO.

Procedimiento para el control continuo de la concentración de un analito por determinación de su variación a lo largo del tiempo en el cuerpo vivo de un humano o un animal,

en el que en puntos secuenciales de tiempo se toman valores de medición de una variable de medición correlacionada con la concentración deseada, como señal de medición (zt) y se determina la variación a lo largo del tiempo de la concentración a partir de la señal de medición como señal útil (yt) por medio de una calibración,

en el que

la determinación de la señal útil (yt) a partir de la señal de medición (zt) incluye un algoritmo de filtro en el dominio de tiempo, mediante el cual se reducen los errores de la señal utilizable resultantes del ruido contenido en la señal de medición, y

el algoritmo de filtro comprende una operación en la que se pondera la influencia de un valor de medición actual sobre la señal utilizable por medio del factor de ponderación (V),

caracterizado porque,

durante el control continuo se determina un parámetro (st) de variación de señal dependiente del tiempo, relacionado con el punto actual de tiempo, en base a variaciones de señal de la señal de medición detectada en relación cronológica íntima con la medición del valor de medición actual,

de manera que el parámetro de variación de señal es una medición de las variaciones de señal de la señal de medición durante un periodo de tiempo que precede un valor de medición actual y se determina en base a valores de medición, incluyendo valores que han sido medidos menos de 30 minutos antes de la medición del valor actual, y

el valor de ponderación es adaptado dinámicamente como función del parámetro de variación de señal determinado para el punto de tiempo de la medición actual, siendo variado el factor de ponderación en la dirección que la influencia del valor de medición actual es reducida con un aumento de la desviación estándar de la señal de medición

Procedimiento y dispositivo para el control continuo de la concentración de un analito.

La presente invención se refiere a un procedimiento y a un dispositivo para el control continuo de la concentración de un analito por determinación de su variación a lo largo del tiempo en el cuerpo vivo de un humano o un animal. Los términos "control continuo (CM)" se utilizan a continuación con este significado.

Se describe un procedimiento y dispositivo CM, por ejemplo, en

(1) Patente USA 5.507.288.

Se trata en especial del control continuo de la concentración de glucosa en el cuerpo de un paciente, que es de gran significación médica. Estudios que se han realizado han conducido al resultado de que se pueden evitar efectos extremadamente graves a largo plazo de la diabetes mellitas (por ejemplo, ceguera a causa de retinopatías) si la variación de la concentración de glucosa a lo largo del tiempo es controlada de manera continua in vivo. El control continuo permite dosificar el medicamento requerido (insulina) de manera precisa en cada momento de tiempo y mantener siempre el nivel de azúcar en sangre dentro de estrechos límites, de manera similar a una persona sana.

La presente invención se refiere en particular al CM de la glucosa. Otras informaciones pueden ser conseguidas por el documento (1) y la literatura específica que se cita en el mismo.

No obstante, la presente invención es apropiada asimismo para otras aplicaciones en las que la variación a lo largo del tiempo de un analito en un cuerpo vivo (señal utilizable) se deduce de una señal de medición, que comprenda valores de medición tomados en puntos de tiempo secuenciales, de una variable de medición que se correlaciona con la concentración deseada. La señal de medición puede ser medida de forma invasiva o no invasiva.

Un método invasivo de medición se describe, por ejemplo, en

(2) Patente USA 6.584.335.

En este caso, una aguja hueca que lleva una delgada fibra óptica es introducida en la piel, se irradia luz por debajo de la superficie de la piel mediante la fibra óptica y se mide la modificación de la luz por la interacción con los líquidos intersticiales que rodean la fibra óptica. En este caso, la señal de medición comprende valores de medición obtenidos a partir de la luz que es devuelta a través de la fibra óptica hacia el dispositivo de medición después de la interacción. Por ejemplo, la señal de medición puede comprender espectros de luz que son medidos en puntos secuenciales de tiempo.

Otro ejemplo de procedimiento de medición invasiva es el control de concentraciones por medio de un sensor electroquímico que puede ser introducido en la piel. De esta manera se determina en este caso una variable de medición eléctrica, de manera típica una corriente, como variable de medición que se correlaciona con la concentración del analito.

Diferentes métodos no invasivos se explican en el documento (1). A estos corresponden procedimientos espectroscópicos en los que se irradia luz directamente (es decir, sin producir heridas en la piel) a través de la superficie de la piel hacia dentro del cuerpo y se analiza la luz reflejada de forma difusa. Los procedimientos de este tipo han conseguido una cierta importancia para comprobar a lo largo del tiempo la variación de la saturación de oxígeno en la sangre. Para el análisis de la glucosa se prefieren procedimientos alternativos, en los que se irradia luz en la piel en una forma muy localizada (típicamente de forma puntual) y la señal útil (variación de la concentración de la glucosa) se obtiene a partir de la distribución espacial de la luz secundaria que sale de la piel en las proximidades del punto de irradiación. En este caso, la señal de medición es formada por el perfil de intensidad medido en puntos de tiempo secuenciales de la luz secundaria en las proximidades del punto de irradiación.

Una característica común de todos los métodos de este tipo es que la variación de la concentración a lo largo del tiempo (señal utilizable) es determinada a partir de los valores de medición medidos en puntos de tiempo secuenciales (señal de medición) utilizando un sistema microprocesador y un algoritmo adecuado. El algoritmo de análisis comprende los siguientes algoritmos parciales:

a) un algoritmo de filtrado, mediante el cual se reducen los errores de la señal utilizable resultantes del ruido de la señal contenido en la señal medida, y b) un algoritmo de conversión en el que se utiliza la relación funcional determinada por calibrado, cuya relación describe la correlación entre la señal de medición y la señal utilizable.

De manera típica, estas partes del algoritmo de análisis se llevan a cabo en la secuencia descrita, es decir, en primer lugar se obtiene una señal de medición filtrada a partir de una señal de medición en bruto por filtrado y la señal filtrada es convertida a continuación en la señal utilizable. No obstante, esta secuencia no es obligatoria. La señal de medición en bruto puede ser convertida también en una señal utilizable en bruto y luego filtrada para obtener la señal utilizable final. El algoritmo de análisis puede incluir también otras etapas en las que se determinan variables intermedias. Es necesario, solamente, dentro del ámbito de la presente invención, que los dos algoritmos parciales a) y b) sean llevados a cabo como parte del algoritmo de análisis. Los algoritmos parciales a) y b) pueden ser insertados en cualquier lugar en el algoritmo de análisis y llevados a cabo en cualquier momento.

La presente invención se refiere a casos en los que se utilizan algoritmos de filtro con dominio de tiempo. Los algoritmos de filtro de Kalman son particularmente habituales para esta finalidad. Se da a conocer información más detallada sobre algoritmos de filtro de este tipo en las referencias de literatura siguientes algunas de las cuales describen también aplicaciones químicas y médicas:

(3) S. D. Brown: The Kalman filter in analytical chemistry ("Filtro Kalman en química analítica"), Analytica Chimica Acta 181 (1986), 1-26.

(4) K. Gordon: The multi-state Kalman filter in medical monitoring, Computer Methods and Programs ("El filtro Kalman de estados múltiples en el control médico, procedimientos de cálculo y programas") en Biomedicine 23 (1986), 147-154.

(5) K. Gordon, A.F.M. Smith: Modeling and monitoring biomedical time series ("Modelaje y control de series de tiempo biomédicas"), Journal of the American Statistical Association 85 (1990), 328-337.

(6) Patente USA 5.921.937

(7) EP 0 910 023 A2

(8) WO 01/38948 A2

(9) Patente USA 6.317.662

(10) Patente USA 6.575.905 B2 y WO 02/24065

(11) Patente USA 6.519.705

Tal como se ha indicado, el algoritmo de filtro es utilizado con el objetivo de eliminar señales de ruido contenidas en la señal de medición en bruto y que alterarían la señal utilizable. El objetivo de todo algoritmo de filtro es el de eliminar este ruido lo más completamente posible, pero simultáneamente evitar la alteración de la señal de medición. Este objetivo es especialmente difícil de conseguir para el control in vivo de analitos, porque las señales de medición son de forma típica muy débiles y tienen fuertes componentes de ruido. Se presentan problemas especiales porque la señal de medición contiene de manera típica dos tipos de ruidos, que difieren significativamente con respecto a las exigencias para el algoritmo de filtro:

- ruidos de medición: estos componentes de ruido de la señal siguen una distribución normal que tiene una desviación estándar constante alrededor de la señal de medición correcta (fisiológica).

- variaciones de señal no fisiológicas, que son provocadas, por ejemplo, por movimientos del paciente y cambios del acoplamiento de un sensor de medición a la piel a la que está conectado. De manera típica, no están distribuidos normalmente alrededor de la señal de medición fisiológica ni es constante la desviación estándar de la señal de medición fisiológica. Para estos componentes de ruido de la señal en bruto se utiliza a continuación el término de ruido NNNC (no normal, no constante).

La presente invención se basa en el problema técnico de conseguir una mejor precisión de los procedimientos CM mejorando el filtrado de señales de ruido, en particular si las variaciones de señal mencionadas no fisiológicas tiene lugar de forma que no está distribuida...

1. Procedimiento para el control continuo de la concentración de un analito por determinación de su variación a lo largo del tiempo en el cuerpo vivo de un humano o un animal,

en el que en puntos secuenciales de tiempo se toman valores de medición de una variable de medición correlacionada con la concentración deseada, como señal de medición (z_t) y se determina la variación a lo largo del tiempo de la concentración a partir de la señal de medición como señal útil (y_t) por medio de una calibración,

en el que

la determinación de la señal útil (y_t) a partir de la señal de medición (z_t) incluye un algoritmo de filtro en el dominio de tiempo, mediante el cual se reducen los errores de la señal utilizable resultantes del ruido contenido en la señal de medición, y

el algoritmo de filtro comprende una operación en la que se pondera la influencia de un valor de medición actual sobre la señal utilizable por medio del factor de ponderación (V),

caracterizado porque,

durante el control continuo se determina un parámetro (s_t) de variación de señal dependiente del tiempo, relacionado con el punto actual de tiempo, en base a variaciones de señal de la señal de medición detectada en relación cronológica íntima con la medición del valor de medición actual,

de manera que el parámetro de variación de señal es una medición de las variaciones de señal de la señal de medición durante un periodo de tiempo que precede un valor de medición actual y se determina en base a valores de medición, incluyendo valores que han sido medidos menos de 30 minutos antes de la medición del valor actual, y

el valor de ponderación es adaptado dinámicamente como función del parámetro de variación de señal determinado para el punto de tiempo de la medición actual, siendo variado el factor de ponderación en la dirección que la influencia del valor de medición actual es reducida con un aumento de la desviación estándar de la señal de medición.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque los valores de medición, que fueron medidos menos de 15 minutos, y preferentemente menos de 5 minutos antes de la medición del valor de medición actual, son utilizados en la determinación de las variaciones de señal.

3. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el algoritmo de filtro es un algoritmo de filtro recursivo.

4. Procedimiento, según la reivindicación 3, caracterizado porque el algoritmo de filtro es un algoritmo de filtro Kalman.

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, caracterizado porque el algoritmo de filtro es un algoritmo de filtro Kalman lineal.

6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las variables del modelo de sistema en el que se basa el algoritmo de filtro comprenden una variable de comprobación.

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, caracterizado porque la variable de comprobación es una derivada de tiempo, preferentemente la primera derivada de tiempo de la concentración del analito.

8. Dispositivo para el control continuo de la concentración de un analito determinando su variación a lo largo del tiempo en el cuerpo vivo de un humano o animal,

que comprende una unidad de medición (12), mediante la cual se toman valores de medición de una variable de medición correlacionada con la concentración deseada como señal de medición (z_t) en puntos secuenciales de tiempo, y comprendiendo una unidad de análisis (3) mediante la cual se determina la variación a lo largo del tiempo de la concentración, por medio de una calibración como señal utilizable (y_t) a partir de la señal de medición,

incluyendo la determinación de la señal utilizable (y_t) a partir de la señal de medición (z_t) un algoritmo de filtro en el dominio del tiempo, mediante el cual se reducen errores de la señal de utilización, que resultan del ruido contenido en la señal de medición y el algoritmo de filtro comprende operaciones en las que se pondera la influencia de un valor de medición actual sobre la señal utilizable, utilizando un factor de ponderación (V),

caracterizado porque

durante el control continuo se determina un parámetro (s_t) de variación de señal dependiente del tiempo, relacionado con el punto de tiempo actual, en base a variaciones de señal de la señal medida detectadas en relación cronológica íntima con la medición del valor de medición actual, de manera que el parámetro de variación de señal es una medición de las variaciones de señal de la señal de medición durante un periodo de tiempo que precede un valor de medición actual y se determina en base de valores de medición incluyendo valores medidos menos de 30 minutos antes de la medición del valor actual, y

el factor de ponderación es adaptado dinámicamente como función del parámetro de variación de señal determinado para el punto de tiempo de la medición actual, siendo variado el factor de ponderación en una dirección tal que se reduce la influencia del valor de medición actual con desviación estándar creciente de la señal de medición.