UTILIZACION DE NNMT COMO MARCADOR DE CANCER DE PULMON.

Método para la evaluación del cáncer de pulmón in vitro, que comprende medir en una muestra la concentración de proteínas de:

a) nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT),

b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

c) utilizar la concentración determinada en la etapa (a), y opcionalmente en la etapa (b), en la evaluación de cáncer de pulmón, en la que un incremento de NNMT es indicativo de cáncer de pulmón

Utilización de NNMT como marcador de cáncer de pulmón.

La presente invención se refiere a un método que ayuda en la evaluación del cáncer pulmonar o de pulmón (=LC) y en particular en la evaluación del carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC). Da a conocer la utilización de la proteína nicotinamida N-metiltransferasa (=NNMT) como marcador del LC, particularmente del NSCLC. Además, se refiere especialmente a un método para evaluar el cáncer de pulmón en una muestra líquida derivada de un individuo, mediante la medición de NNMT en dicha muestra. La medición de NNMT puede utilizarse, por ejemplo, para la detección precoz del cáncer de pulmón o para la vigilancia de pacientes sometidos a cirugía.

El cáncer sigue siendo un reto importante de salud pública a pesar de los avances en la detección y terapia. Entre los diversos tipos de cáncer, LC es un cáncer frecuente en el mundo occidental y entre las causas más frecuentes de mortalidad relacionada con cáncer. Ello se debe en gran parte al vacío diagnóstico en la detección precoz de la enfermedad. LC es en gran parte asintomática en sus primeros estadios. La mayoría de todos los cánceres de pulmón se detecta en un estadio tardío, cuando la enfermedad ya se ha convertido en inoperable.

La mayoría de tumores de LC puede dividirse en carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) y en carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). SCLC explica aproximadamente 20% a 25% de todos los casos de cáncer de pulmón. SLCL es un tipo neuroendocrino agresivo de LC y presenta un muy mal pronóstico, incluso en el caso de que se detecte en estadios tempranos. El SCLC raramente puede tratarse de manera curativa mediante resección. Debido a la velocidad a la que progresa la enfermedad, el SCLC generalmente se clasifica utilizando únicamente dos estadios: enfermedad limitada y enfermedad extensiva, y no el sistema de estadificación más complejo llamado TNM (ver posteriormente). Aproximadamente 75% a 80% de los casos de LC se agrupan en la clase de NSCLC, incluyendo el carcinoma de células escamosas (carcinoma=CA), el adeno-CA (que comprende las subclases de CA acinar, CA papilar, tumor broncoalveolar, tumor sólido y subtipos mixtos) y el carcinoma de células grandes (que comprende las subclases de tumores de células gigantes, el CA de células claras, el CA adenoescamoso y el CA no diferenciado).

El NSCLC, en caso de detectarse en estadios tardíos, también presenta un muy mal pronóstico. La estadificación del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión y severidad. Agrupa a los pacientes de cáncer de manera que puedan realizarse generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de terapia.

En la actualidad, el sistema TNM es el sistema de clasificación más ampliamente utilizado, basado en la extensión anatómica del cáncer. Representa un sistema de estadificación uniforme internacionalmente aceptado. Existen tres variables básicas: T (la extensión del tumor primario), N (el estado del os nódulos linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis distantes). Los criterios del TNM han sido publicados por el UICC (International Union Against Cancer), en: TNM Classification of Malignant Tumours, quinta edición, Sobin L.H. y Witteking, Ch. (editores), Wiley-Liss, 1997, páginas 1803-1804).

La resección quirúrgica del tumor primario se acepta ampliamente como el tratamiento de elección para el NSCLC de estadio temprano. Con la progresión del NSCLC y, más específicamente, la transición del estadio IIIa (T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0) a IIIb (T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0), se precipita un cambio significativo en el enfoque médico. Sin embargo, en el caso de que el cáncer se detecte durante los estadios más tempranos (Ia-IIIa, preferentemente hasta el estadio T3N1M0), la tasa de supervivencia a los cinco años varía entre 35% y 80%. La detección en el estadio Ia ((T1N0M0), pequeño tamaño del tumor, sin metástasis) evidentemente presenta un mejor pronóstico, con una supervivencia a los cinco años de hasta 80%.

La cirugía se utiliza raramente o nunca en el control del NSCLC de estadio IIIb-IV. El estadio IV corresponde a metástasis distantes, es decir, la extensión de la enfermedad más allá de los pulmones y de los nódulos linfáticos regionales. La tasa de supervivencia a cinco años en los últimos estadios (III-IV) cae a entre menos de 1% y 15%.

Lo que resulta especialmente importante es que el diagnóstico precoz del NSCLC se traduce en un pronóstico mucho mejor. Los pacientes diagnosticados como de estadio temprano, tal como en estadio Ia (T1N0M0), Ib (T2N0M0), IIa (T1N1M0), IIb (T3N0M0) e IIIa (T3N1M0), en caso de ser tratados correctamente presentan una probabilidad de supervivencia a 5 años tras el diagnóstico de hasta 80%. Esto debe compararse con una tasa de supervivencia a 5 años inferior a 1% para los pacientes diagnosticados una vez se encuentran ya presentes metástasis distantes.

En el sentido de la presente invención, la evaluación precoz del LC se refiere a una evaluación en un estadio tumoral T1N0M0 o T1-3N0-1M0.

Resulta preferente que el LC se evalúe en el estadio T1-3N0-1M0 (=T1-30-1M0).

La mayoría de cánceres de pulmón se detecta al convertirse en sintomáticos. Entre los métodos actuales de detección se incluyen los rayos X torácicos, la tomografía computerizada espiral, la citología de esputo y la bronquioscopia. Sin embargo, existe una controversia sobre la conveniencia de estos medios para los cribados en masa.

Existen varios marcadores tumorales séricos para los cánceres de pulmón que se utilizan clínicamente. El fragmento soluble de 30 kDa de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1), el antígeno carcinoembriogénico (CEA), la enolasa específica de neuronas (NSE) y el antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) son los marcadores de LC más prominentes. Sin embargo, ninguno de ellos cumple los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos para una herra- mienta de cribado (Thomas L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania, 2000).

Con el fin de que resulten de utilidad clínica, un marcador diagnóstico nuevo como marcador único debería ser comparable a otros marcadores conocidos de la técnica, o mejor. Alternativamente, un marcador nuevo debería conducir a un avance en la sensibilidad y/o especificidad diagnóstico en el caso de que se utilice solo o en combinación con uno o más otros marcadores, respectivamente. La sensibilidad y/o especificidad diagnósticas de un ensayo se evalúan mejor a partir de sus características de operación por parte del receptor, que se describen en detalle posteriormente.

Las fuentes más ampliamente utilizadas de muestra en la rutina clínica son la sangre completa, el suero o el plasma. La identificación de un marcador precoz de tumor de LC que ayudaría en la detección fiable del cáncer o proporcionaría información pronóstica precoz podría conducir a un método que ayudaría mucho en el diagnóstico y en el control de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro de LC. Resulta especialmente importante mejorar el diagnóstico precoz del LC, debido a que los pacientes diagnosticados precozmente, la probabilidad de supervivencia es mucho más alta en comparación con aquellos diagnosticados en un estadio avanzado de la enfermedad.

La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos en el cáncer de pulmón se ha revisado recientemente (Duffy M.J., Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 38:225-262, 2001).

En la actualidad CYFRA 21-1 se considera el mejor de los marcadores tumorales conocidos actualmente para el cáncer de pulmón. Aunque no es específico de un órgano, se encuentra predominantemente en tejido pulmonar. La sensibilidad de CYFRA 1-1 para el cáncer de pulmón se describe que se encuentra comprendida entre 46% y 61% a una especificidad de 95% hacia otras enfermedades pulmonares benignas. Los niveles séricos incrementados de CYFRA 21-1 también se asocian a enfermedades hepáticas benignas pronunciadas, insuficiencia renal y cáncer de vejiga invasivo. Se recomienda el análisis de CYFRA 21-1 para la vigilancia de la terapia postoperatoria.

CEA pertenece al grupo de antígenos carcinofetales, habitualmente producidos durante la embriogénesis. CEA no es específico de un órgano y se utiliza predominantemente para el seguimiento del cáncer colorrectal. Aparte de las malignidades, también varias enfermedades benignas, tales como la cirrosis, la bronquitis, la...

1. Método para la evaluación del cáncer de pulmón in vitro, que comprende medir en una muestra la concentración de proteínas de:

a) nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT),

b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

c) utilizar la concentración determinada en la etapa (a), y opcionalmente en la etapa (b), en la evaluación de cáncer de pulmón, en la que un incremento de NNMT es indicativo de cáncer de pulmón.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho otro u otros marcadores se selecciona de entre el grupo que consiste de CYFRA 21-1, CEA, NSE y SCC.

3. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es CYFRA 21-1.

4. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es CEA.

5. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es SCC.

6. Utilización in vitro de la concentración de proteína NNMT en la evaluación del cáncer de pulmón.

7. Utilización in vitro de un panel de marcadores que comprende la concentración de proteína NNMT y otro u otros marcadores del cáncer de pulmón en la evaluación del cáncer de pulmón.

8. Utilización del panel de marcadores según la reivindicción7, en la que el otro u otros marcadores se seleccionan de entre el grupo que consiste de CYFRA 21-1, CEA, NSE y SCC.

9. Utilización de un panel de marcadores según la reivindicación 8, que comprende por lo menos NNMT y CYFRA 21-1.