DERIVADOS DE SULFAMIDA UTILES COMO INHIBIDORES DE LA CARNITI-NA-PALMITOIL-TRANSFERASA DE HIGADO (L-CPT1).
Compuestos de la fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/062652.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: MATTEI, PATRIZIO, CECCARELLI, SIMONA, MARIA, STAHL, CHRISTOPH, MARTIN, BLEICHER, KONRAD, SCHULZ-GASCH,TANJA, CHOMIENNE,ODILE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C311/21 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C311/29 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D257/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D271/07 C07D […] › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, unidos directamente a átomos de carbono del ciclo, en que los átomos de nitrógeno no forman parte de una radical nitro.
- C07D291/04 C07D […] › C07D 291/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el grupo amino unido directamente a un ciclo, p. ej. ácido antranílico, ácido mefenámico, diclofenac, clorambucilo.
- A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
- A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07C311/21 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C311/29 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D409/04 C07D 409/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de sulfamida útiles como inhibidores de la carnitina-palmitoil-transferasa de hígado (L-CPT1).
La invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamida de la fórmula (I)
en la que
R6, R7 y R8 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 y alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas, que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un incremento de la ß-oxidación de los mitocondrios del hígado, que es crucial para lograr una gluconeogénesis eficaz. La oxidación mitocondrial de FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoil-transferasas dependientes de carnitina (CPT) unidas a membranas. La CPT1, la enzima de membrana exterior de mitocondrios, cataliza la formación de las acil-carnitinas de cadena larga. Las isoformas de la CPT1 del hígado (L-CPT1) y del músculo (M-CPT1) están codificadas por dos genes diferentes se inhiben con la malonil-CoA. El dominio N-ter de la L-CPT1 confiere su baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de membrana interior de mitocondrios, se ocupa de reconvertir las acilcarnitinas de cadena larga en ésteres acil-CoA de cadena larga. Después, los acil-CoA de cadena larga se ß-oxidan para formar los acetil-CoA, que activan la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Según el mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas, que inhiben la L-CPT1, reducen la ß-oxidación del hígado, con lo cual inhiben la posterior gluconeogénesis y, de este modo, contrarrestan la hiperglucemia.
En los artículos de Brodway y col. (FEBS Letters, vol. 371, 137-139, 1995; Biochem. J., vol. 370, 223-231, 2003) y JP 2001 031652 A mencionan inhibidores de la carnitina-acil-transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa 1 del hígado (L-CPT1). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que se modulan con inhibidores de la L-CPT1, en especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o los trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen p.ej. la diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también conocida como diabetes de tipo II), la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y la insuficiencia renal.
A menos que se indique otra cosa, se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
En esta descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son además grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior. A menos que se indique explícitamente otra cosa, son preferidos los grupos alquilo sin sustituir.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra además con restos tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior. A menos que se indique explícitamente otra cosa, son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término "fluor-alquilo inferior" indica grupos alquilo inferior que están mono- o polisustituidos por flúor.
Los ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior son el CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2,...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula (I)
en la que
R6, R7 y R8 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 y alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en la que
el término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono; y
el término "alcoxi inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que A es -C(O)OR1 y R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que R1 es hidrógeno.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que R2 es hidrógeno.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R3 es hidrógeno.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R4 es fenilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior, o R4 es tiofenilo que está sustituido por un heteroarilo elegido entre el grupo formado por isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior y tio-alcoxi inferior, o R4 es naftalinilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R4 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno y alcoxi inferior.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que R4 es 3-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo o 5-cloro-2-metoxi-fenilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que X es -C(O)N(R5)- y R5 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en los que R5 es hidrógeno.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en los que Y1 es C(R6) y R6 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
13. Compuestos según la reivindicación 12, en los que R6 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
14. Compuestos según la reivindicación 13, en los que R6 es hidrógeno, cloro o metoxi.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, en los que Y2 es C(R7) y R7 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en los que R7 es hidrógeno o alcoxi inferior.
17. Compuestos según la reivindicación 16, en los que R7 es hidrógeno o metoxi.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, en los que Y3 es C(H).
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18, en los que Y4 es C(R8) y R8 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
20. Compuestos según la reivindicación 19, en los que R8 es hidrógeno.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, en los que Z1 es N o C(R9) y R9 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
22. Compuestos según la reivindicación 21, en los que Z1 es C(R9) y R9 es hidrógeno.
23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 22, elegidos entre el grupo formado por:
ácido 4-(3-bencenosulfonilamino-benzoilamino)-benzoico,
ácido 4-[3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(2-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-difluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino] benzoilamino}-benzoico,
ácido 4-{3-[5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzoico,
ácido 2-metoxi-4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido 4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido 4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluormetil-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluor-benzoico y
ácido 5-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-piridina-2-carboxílico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, elegidos entre el grupo formado por:
ácido 4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido 4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico y
ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, elegidos entre el grupo formado por:
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto LG-S(O)2-R4,
en la que R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y LG es un grupo saliente, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III)
con un compuesto de la fórmula (IV)
en la que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V)
con un compuesto de la fórmula (VI)
en la que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
27. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, cuando se obtienen por un proceso según la reivindicación 26.
28. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
29. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
30. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la L-CPT1.
31. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con inhibidores de la L-CPT1.
32. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, los trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y la insuficiencia renal.
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